miniatura|294 px|Função normal do recetor de androgénio. A Testosterona (T) entra na célula e, se a 5-alfa-redutase estiver presente, é convertida em di-hidrotestosterona (DHT). O recetor de androgénio (AR), ao ligar-se a um esteróide, sofre uma mudança conformacional e liberta proteínas de choque térmico (htps). A Fosforilação (P) ocorre antes ou depois da ligação do esteróide. O recetor de androgénio é translocado para o núcleo onde ocorre a dimerização, a ligação do DNA e o recrutamento de coativadores. Os genes alvo são transcritos em (mRNA) e traduzidos em proteínas.

O receptor de androgénio' (AR), também designado por NR3C4''' (subfamília 3 do receptor nuclear, grupo C, membro 4), é um tipo de receptor nuclear que é ativado no citoplasma pela ligação de qualquer um dos hormonas androgénios, como a testosterona e a di-hidrotestosterona e depois transportado para o núcleo da célula. O receptor de androgénio humano é codificado pelo gene AR no cromossoma X. O recetor de androgénio está intimamente relacionado com o recetor de progesterona, pelo que as progestinas em doses mais elevadas podem bloquear o recetor de androgénio.

A principal função do recetor de androgénio é atuar como um fator de transcrição que se liga ao ADN e regula a expressão génica; no entanto, ele também tem outras funções. Os genes regulados por androgénios são cruciais para o desenvolvimento e manutenção do fenótipo sexual masculino.

Função

Efeitos no Desenvolvimento Em alguns tipos de células, a testosterona interage diretamente com os recetores de androgénios, enquanto que noutros, a testosterona é convertida pela 5-alfa-redutase em di-hidrotestosterona, um agonista ainda mais potente da ativação androgénica. A testosterona parece ser a principal hormona ativadora do recetor de androgénios no ducto de Wolff, enquanto a di-hidrotestosterona é a principal hormona androgénica no seio urogenital, tubérculo urogenital e folículos pilosos. A testosterona é, portanto, a principal responsável pelo desenvolvimento das características sexuais primárias masculinas, enquanto a dihidrotestosterona é responsável pelas características sexuais secundárias.

Os androgénios provocam a maturação lenta dos ossos, mas a maioria dos efeitos potentes na maturação provém dos estrogénios produzidos pela aromatização dos androgénios. Os adolescentes consumidores de esteróides podem ter o seu crescimento prejudicado pelo excesso de androgénios e/ou estrogénios. As pessoas com baixos níveis de hormonas sexuais podem ser baixas durante a puberdade, mas acabam por ficar mais altas na idade adulta, como na síndrome de insensibilidade androgénica ou na síndrome de insensibilidade estrogénica.

Estudos com ratos knockout indicam que o recetor de androgénio é essencial para a fertilidade feminina normal, sendo necessário para o desenvolvimento e plena funcionalidade do folículos ováricos e ovulação, funcionando através de mecanismos intraováricos e neuroendócrinos.

Manutenção da integridade esquelética nos homens Através do recetor de androgénio, os androgénios desempenham um papel fundamental na manutenção da integridade esquelética nos homens. A regulação desta integridade pela sinalização do recetor de androgénio pode ser atribuída aos osteoblastos e aos osteócitos.

Papel nas fêmeas

O recetor de androgénio desempenha um papel na regulação das funções sexuais, somáticas e comportamentais femininas. Dados experimentais obtidos utilizando ratinhos fêmeas knockout para o receptor de androgénio fornecem evidências de que a promoção do crescimento cardíaco, a hipertrofia renal, o crescimento ósseo cortical e a regulação da estrutura óssea trabecular são o resultado de ações dependentes da ligação do ADN do recetor de androgénio nas fêmeas.

Além disso, a importância de compreender os recetores de androgénios nas fêmeas deve-se ao seu papel em diversas doenças genéticas, como a síndrome de insensibilidade androgénica. As síndrome de insensibilidade androgénica parcial|síndrome de insensibilidade androgénica parcial são o resultado de mutações nos genes que codificam o recetor de androgénios. Estas mutações provocam a inativação do recetor de androgénio, conferindo resistência à testosterona circulante, sendo conhecidas mais de 400 mutações diferentes no recetor de androgénio.Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). "Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects". Hormones (Athens). 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860 .

Mecanismo de ação

Genómica

O principal mecanismo de ação dos recetores de androgénios é a regulação direta da transcrição genética. A ligação de um androgénio ao recetor de androgénio resulta numa alteração conformacional no recetor que, por sua vez, provoca a dissociação da proteína de choque térmico, o transporte do citosol para o núcleo e a dimerização. O dímero do recetor de androgénio liga-se a uma sequência específica de ADN chamada elemento de resposta hormonal. Os recetores de androgénios interagem com outras proteínas do núcleo, resultando na regulação positiva ou negativa da transcrição de um gene específico. A regulação positiva ou ativação da transcrição resulta no aumento da síntese de certos RNA mensageiros, que por sua vez são traduzidos pelos ribossomas para produzir proteínas específicas. Um dos genes-alvo conhecidos da ativação do recetor de androgénio é o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). Assim, as alterações nos níveis de proteínas específicas nas células são uma das formas através das quais os recetores de androgénio controlam o comportamento celular.

Uma função do recetor de androgénio que é independente da ligação direta à sua sequência de ADN alvo é facilitada pelo recrutamento através de outras proteínas de ligação ao ADN. Um exemplo é o fator de resposta ao soro, uma proteína que ativa vários genes que provocam o crescimento muscular.

O recetor de androgénio é modificado por modificação pós-traducional por acetilação, que promove diretamente a transativação mediada pelo recetor de androgénio, apoptose e crescimento independente de contacto de células de cancro da próstata. A acetilação do recetor de androgénio é induzida por androgénios e determina o recrutamento para a cromatina. A acetilação do sítio do recetor de androgénio é um alvo fundamental das NAD+-dependentes histona desacetilases e TSA e RNAs longos não codificantes.

Não genómico

Mais recentemente, demonstrou-se que os recetores de androgénios possuem um segundo modo de ação. Tal como também foi observado para outros receptores de hormonas esteróides, como os receptores de estrogénio, os recetores de androgénios podem ter ações independentes das suas interações com o ADN. Os recetores de androgénios interagem com certas proteínas de transdução de sinal no citoplasma. A ligação dos androgénios aos recetores de androgénios citoplasmáticos pode causar alterações rápidas na função celular, independentemente de alterações na transcrição genética, como alterações no transporte iónico. A regulação das vias de transdução de sinal pelos recetores de androgénios citoplasmáticos pode levar indiretamente a alterações na transcrição genética, por exemplo, levando à fosforilação de outros fatores de transcrição.

Genética

Gene

Nos humanos, o recetor de androgénio é codificado pelo gene ‘’AR’’, localizado no cromossoma X na posição Xq11–12.

Interações O receptor de andrógenos presenta interações com:

AKT1, BAG1, Beta-catenina, BRCA1, C-jun, Calmodulina 1, Caveolina 1, CDK9, COX5B, Proteína que se une a CREB, Ciclina D1, Quinase dependente de ciclina 7, DACH1, Proteína associada á morte 6, L-DOPA, EFCAB6, Receptor do factor de crescimento epidérmico, FOXO1, GAPDH, Gelsolina, GNB2L1, GSK3B, HDAC1, HSP90AA1, HTATIP, MAGEA11, MED1, MYST2, NCOA1, NCOA2, NCOA3, NCOA4, NCOA6, NCOR2, NONO, p300, PA2G4, PAK6, PATZ1, PIAS2, PRPF6, PTEN, RAD9A, RANBP9, RCHY1, Proteína do retinoblastoma, RNF14, RNF4, SART3, SIRT1, SMAD3, Companheiro de pequeno heterodímero (SHP, Small Heterodimer Partner''), Src, SRY, STAT3, SVIL, Receptor testicular 2, Receptor testicular 4, TGFB1I1, TMF1, TRIM68, UBE2I, UXT, e ZMIZ1.

Categoria:Genes no cromossoma X Categoria:Endocrinologia