Em genética, a imputação é a inferência estatística de genótipos não observados. É conseguida através da utilização de haplótipos conhecidos numa população, por exemplo do HapMap ou do Projeto 1000 Genomas em humanos, permitindo assim testar a associação entre uma característica de interesse (por exemplo, uma doença) e variantes genéticas experimentalmente não tipadas, mas cujos genótipos foram estatisticamente inferidos ("imputados"). A imputação de genótipo geralmente é realizada em SNPs, o tipo mais comum de variação genética.
A imputação de genótipos, portanto, ajuda tremendamente a restringir a localização de variantes causais prováveis em estudos de associação genômica ampla, porque aumenta a densidade de SNPs (o tamanho do genoma permanece constante, mas o número de variantes genéticas aumenta) e, assim, reduz a distância entre dois SNPs adjacentes.
Contexto Em epidemiologia genética e genética quantitativa, os pesquisadores buscam identificar regiões genômicas onde a variação entre indivíduos está associada à variação em características de interesse entre esses indivíduos. Tais estudos, portanto, requerem acesso à composição genética de um conjunto de indivíduos. Sequenciar o genoma completo de cada indivíduo no estudo é frequentemente muito caro, de modo que apenas um subconjunto do genoma pode ser analisado. Isso geralmente significa, em primeiro lugar, considerar apenas polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e negligenciar as variações no número de cópias (CNVs) e, em segundo lugar, analisar apenas SNPs que sabidamente apresentam variabilidade suficiente na população para que também sejam variáveis no conjunto de indivíduos em questão. O subconjunto de SNPs mais informativo é escolhido com base na distribuição da variação genética comum ao longo do genoma, por exemplo, conforme produzido pelo HapMap ou pelo Projeto 1000 Genomas em humanos. Esses SNPs são então usados para construir um microarranjo, permitindo que cada indivíduo no estudo seja genotipado em todos esses SNPs simultaneamente.
Ferramentas Existem diversos pacotes de software disponíveis para imputar genótipos de um array de genotipagem para painéis de referência, como os haplótipos do Projeto 1000 Genomas. Essas ferramentas incluem MaCH, Minimac, IMPUTE2 e Beagle. Cada ferramenta oferece vantagens e desvantagens específicas em termos de velocidade e precisão. Ferramentas adicionais de faseamento, como o SHAPEIT2 permitem o pré-faseamento dos haplótipos de entrada para melhorar a precisão da imputação e o desempenho computacional.
Modelos estatísticos O desenvolvimento de modelos estatísticos precisos para imputação de genótipos está intimamente relacionado ao problema da estimativa de haplótipos ("faseamento") e é uma área ativa de pesquisa. A imputação é quase sempre precedida por uma etapa de faseamento. A partir de 2022, todos os softwares modernos de faseamento e imputação são baseados na construção do modelo oculto de Markov de Li & Stevens.
Referências
Categoria:Genética Categoria:Inferência estatística