RHEB, também conhecido como homólogo de Ras enriquecido no cérebro (RHEB), é uma proteína de ligação ao GTP que é expressa ubiquamente em humanos e outros mamíferos. A proteína está amplamente envolvida na via mTOR e na regulação do ciclo celular.
RHEB é um membro da . Sendo um parente de Ras, a superexpressão de RHEB pode ser vista em múltiplos carcinomas humanos. Por esta razão, formas de inibir RHEB para controlar a via mTOR são estudadas como possíveis tratamentos para o crescimento celular tumoral incontrolável em várias doenças, especialmente na esclerose tuberosa.
Estrutura
thumb|GDP ligado a RHEB: GDP está em laranja, região GTPase está em verde e região hipervariável em rosa.|left left|thumb|GTP ligado a RHEB: GTP está em laranja, região GTPase está em verde e região hipervariável em rosa Rheb é um monômero proteico de 21 kDa composto por 184 aminoácidos. Os primeiros 169 aminoácidos pelo N-terminal compõem o domínio GTPase, e os aminoácidos restantes fazem parte de uma região hipervariável terminando no C-terminal em um motivo CAAX (C – cisteína, A – aminoácido alifático, X – aminoácido C-terminal).
A proteína é uma proteína de membrana celular com cinco repetições da região de ligação ao GTP relacionada a RAS. Também estão presentes regiões "switch", I e II, que sofrem alterações conformacionais ao alternar entre formas ligadas a GTP (ativadas) e ligadas a GDP (inativas).
RHEB é expressa pelo gene RHEB em humanos. Três pseudogenes foram mapeados, dois no cromossomo 10 e um no cromossomo 22.
Função
Ativação do mTORC1
RHEB é vital na regulação do crescimento e progressão do ciclo celular devido ao seu papel na via de sinalização insulina/TOR/S6K. O Complexo 1 do é uma serina/treonina quinase cuja ativação leva a cascatas de fosforilação dentro da célula que levam ao crescimento e proliferação celular. RHEB localiza-se no lisossomo para ativar mTORC1 e proteínas Rag7 localizam mTORC1 no lisossomo e no complexo Ragulator-Rag, permitindo que RHEB ative a proteína. RHEB atua como um ativador para mTORC1 em sua forma ligada a GTP, portanto, RHEB ligada a GTP ativa o crescimento e a proliferação celular dentro da célula.
Funções independentes de mTORC1
RHEB pode servir como um regulador para outras proteínas independentes de mTORC1. Por exemplo, RHEB é um ativador para a síntese de nucleotídeos ligando-se à carbamoil-fosfato sintetase 2, aspartato transcarbamoilase e di-hidroorotase (CAD), uma enzima necessária para a síntese de nucleotídeos de pirimidina de novo. Um pool aumentado de nucleotídeos dentro da célula pode levar ao aumento da proliferação celular. mTORC1 também é um regulador para CAD, então tanto RHEB quanto mTORC1 estão envolvidos com o controle do nível de nucleotídeos dentro da célula. A proteína quinase ativada por 5' adenosina-monofosfato (AMPK) também foi encontrada como um efetor para RHEB. AMPK é uma proteína quinase que inicia uma cascata de fosforilação levando à autofagia. Em estudos com ratos, RHEB ativa AMPK. RHEB também foi encontrada interagindo com efetores a montante na via mTOR. A (PLD1) está a montante na via mTOR e serve como um efetor positivo para mTORC1.
Outras funções
RHEB pode estar envolvida na plasticidade neural. Esta função é nova e não tipicamente associada às proteínas Ras. A deficiência de RHEB no prosencéfalo de embriões de camundongos está associada à diminuição da mielinização devido a uma diminuição de oligodendrócitos maduros.
Em estudos de camundongos knockout para RHEB, foi mostrado através de coloração hematoxilina-eosina que o desenvolvimento do coração é altamente prejudicado. Os miócitos cardíacos não crescem suficientemente em tamanho, indicando que a função mTOR de RHEB é necessária. Isso sugeriu que RHEB e a ativação da via mTOR são uma necessidade para o desenvolvimento cardíaco adequado em embriões de camundongos. left|thumb|RHEB switch II (azul) tem uma estrutura menos alfa-helicoidal em comparação com RAS switch II
Diferenças da superfamília Ras RHEB funciona de forma diferente em comparação com outras proteínas na superfamília Ras. Semelhante àquelas na superfamília Ras, a proteína tem atividade GTPase e alterna entre uma forma ligada a GDP e uma forma ligada a GTP, e a farnesilação da proteína é necessária para esta atividade. No entanto, ao contrário daquelas na superfamília Ras, a mudança conformacional ao alternar entre formas afeta apenas o switch I, enquanto o switch II permanece relativamente estável, devido à diferença na estrutura secundária. O Ras switch II forma uma longa estrutura α-helicoidal entre a alternância, enquanto o RHEB switch II adota uma conformação mais atípica permitindo novas funções. Tal conformação causa uma taxa intrínseca diminuída de hidrólise de GTP em comparação com RAS devido ao Asp65 catalítico na região do switch II de RHEB sendo bloqueado do sítio ativo.
Regulação A atividade de hidrólise de GTP de RHEB é intrinsecamente lenta e a forma ligada a GTP é mais comum, portanto RHEB é mais provável estar ativa do que inativa dentro da célula. Sua atividade é fortemente regulada dentro da célula por proteínas supressoras de tumor que formam o complexo TSC. Especificamente, a subunidade , tuberina do complexo, interage com e inibe RHEB para regular a proteína. A tuberina estimula RHEB a hidrolisar GTP, inativando-a assim.
Esclerose tuberosa
A esclerose tuberosa é uma doença autossômica dominante na qual os genes necessários para expressar as proteínas supressoras de tumor que formam o complexo TSC estão mutados ou ausentes, então o complexo TSC é incapaz de funcionar adequadamente. Isso pode levar à desregulação de muitas proteínas de sinalização e efetores dentro da célula, incluindo RHEB. A atividade não regulada de RHEB pode levar ao crescimento celular incontrolável e divisão celular que poderia, em última análise, levar à formação de tumores.
Interações
Demonstrou-se que RHEB interage com:
Ataxia telangiectasia mutada () Ataxia telangiectasia e Rad3 relacionada () Proteína quinase ativada por 5' AMP (AMPK) RAF proto-oncogene serina/treonina-proteína quinase () Complexo 1 do alvo da rapamicina em mamíferos (), Fosfolipase D1 () Proteína associada reguladora de mTOR () Complexo de esclerose tuberosa (TSC) e Carbamoil-fosfato sintetase 2, aspartato transcarbamoilase, di-hidroorotase (CAD)
Referências
Leitura adicional
Ligações externas
Proteína RHEB+, humana, na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, Medical Subject Headings (MeSH)
Categoria:Genes no cromossoma 7 Categoria:Genética humana Categoria:Proteínas humanas