thumb|300px|A estrutura da neuraminidase do vírus da gripe.

thumb|300px|Estrutura da Influenza, mostrando a neuraminidase marcada como NA e a hemaglutinina como HA

thumb|300 px|Replicação do vírus da gripe, mostrando como na etapa 6 as proteínas neuraminidase e hemaglutinina incorporadas na membrana da célula hospedeira são usadas para a liberação.

A neuraminidase viral é um tipo de neuraminidase encontrada na superfície dos vírus da influenza que permite que o vírus seja liberado da célula hospedeira. As neuraminidases são enzimas que clivam grupos de ácido siálico (também chamado de ácido neuramínico) de glicoproteínas. A neuraminidase viral foi descoberta por Alfred Gottschalk no Walter and Eliza Hall Institute em 1957. Os inibidores da neuraminidase são agentes antivirais que inibem a atividade da neuraminidase viral da influenza e são de grande importância no controle da gripe.

As neuraminidases virais são membros da família 34 das glicosídeo hidrolases CAZY GH_34, que compreende enzimas com apenas uma atividade conhecida; sialidase ou neuraminidase . As neuraminidases clivam os resíduos terminais de ácido siálico das cadeias de carboidratos em glicoproteínas. O ácido siálico é um açúcar carregado negativamente associado às porções proteicas e lipídicas das lipoproteínas.

Para infectar uma célula hospedeira, o vírus da gripe liga-se à superfície externa da célula usando a hemaglutinina, uma molécula encontrada na superfície do vírus que se liga a grupos de ácido siálico. Os ácidos siálicos são encontrados em várias glicoproteínas na superfície da célula hospedeira. O vírus então se move de grupo de ácido siálico em grupo de ácido siálico até encontrar o receptor de superfície celular adequado (cuja identidade permanece desconhecida). A neuraminidase permite esse movimento ao clivar os grupos de ácido siálico aos quais a hemaglutinina estava ligada. Depois que o vírus entra na célula e se replica, novas partículas virais brotam da membrana da célula hospedeira. A hemaglutinina nas novas partículas virais permanece ligada aos grupos de ácido siálico das glicoproteínas na superfície externa da célula e na superfície de outras partículas virais; a neuraminidase cliva esses grupos e, assim, permite a liberação das partículas virais e evita a autoagregação. A neuraminidase também facilita o movimento das partículas virais na presença de muco rico em ácido siálico.

Uma única proteína hemaglutinina-neuraminidase pode combinar as funções de neuraminidase e hemaglutinina, como no vírus da caxumba e no vírus parainfluenza humano.

Função

A enzima ajuda os vírus a serem liberados após o brotamento da membrana plasmática de uma célula hospedeira. As membranas do vírus da gripe contêm duas glicoproteínas: hemaglutinina e neuraminidase. Enquanto a hemaglutinina na superfície do vírion é necessária para a infecção, sua presença inibe a liberação da partícula após o brotamento. A neuraminidase viral cliva os resíduos terminais de ácido siálico das estruturas de glicano na superfície da célula infectada. Isso promove a liberação de vírus prog´enies e a disseminação do vírus da célula hospedeira para células vizinhas não infectadas. A neuraminidase também cliva resíduos de ácido siálico das proteínas virais, prevenindo a agregação dos vírus. Inibidores

A neuraminidase tem sido alvo de programas de design de inibidores enzimáticos baseados em estrutura, que resultaram na produção de dois medicamentos, o zanamivir (Relenza) e o oseltamivir (Tamiflu). A administração de inibidores da neuraminidase é um tratamento que limita a gravidade e a propagação de infecções virais. Os inibidores da neuraminidase são úteis para combater a infecção por influenza: o zanamivir, administrado por inalação; o oseltamivir, administrado por via oral; e o peramivir, sob investigação, administrado por via parenteral, ou seja, através de injeção intravenosa ou intramuscular. Resistência à inibição da neuraminidase

Em 27 de fevereiro de 2005, uma menina vietnamita de 14 anos foi documentada como portadora de uma cepa do vírus da gripe H5N1 resistente ao medicamento oseltamivir. O medicamento é usado para tratar pacientes que contraíram influenza. No entanto, a menina vietnamita que recebeu uma dose profilática (75 mg uma vez ao dia) não respondeu à medicação. Diante do temor crescente de uma pandemia global de gripe aviária, os cientistas começaram a procurar a causa da resistência ao Tamiflu. A causa foi determinada como sendo uma substituição de histidina por tirosina (aminoácido) na posição 274 de sua proteína neuraminidase. Como as cepas de influenza estão em constante mutação, é essencial que os cientistas determinem rápida e eficientemente o subtipo correto de neuraminidase responsável pela resistência aos medicamentos, a fim de desenvolver medicamentos que combatam cepas específicas de influenza.

Uma nova classe de inibidores da neuraminidase que se ligam covalentemente à enzima mostrou atividade contra vírus resistentes in vitro.BBC News: Flu drug 'shows promise' in overcoming resistance (acessado em 22 de fevereiro de 2013)Kim J-H et al. Mechanism-based covalent neuraminidase inhibitors with broad spectrum influenza antiviral activity. Science

Especificidade

Em circunstâncias ideais, a neuraminidase (NA) do vírus da gripe deve atuar no mesmo tipo de receptor ao qual a hemaglutinina (HA) do vírus se liga, um fenômeno que nem sempre acontece. Não está totalmente claro como o vírus consegue funcionar quando não há uma correspondência próxima entre as especificidades de NA e HA. Exo e endo

As enzimas neuraminidase podem ter atividade endo ou exo-glicosidase, e são classificadas como EC 3.2.1.129 (endo-neuraminidase) e EC 3.2.1.18 (exo-neuraminidases). Em geral, os resíduos de ácido siálico de mamíferos estão em posições terminais (extremidade não redutora) em glicanos complexos e, portanto, as neuraminidases virais — que são enzimas exo-glicosidase — usam esses resíduos terminais como seus substratos. Ver também

Estrutura genética do H5N1

Salto antigénico

Pesquisa sobre influenza

Hemaglutinina

Referências

Ligações externas

Influenza Research Database Banco de dados de sequências de influenza (incluindo neuraminidase).

Categoria:Enzimas virais Categoria:EC 3.2.1