Os geradores de padrões centrais (GPCs) são circuitos neurais biológicos auto-organizáveis que produzem saídas rítmicas na ausência de entrada rítmica. Esses episódios síncronos são raramente registrados e não possuem uma única função comportamental identificada. Eles são a fonte dos padrões de atividade neural fortemente acoplados que impulsionam comportamentos motores rítmicos e estereotipados, como andar, nadar, rastejar, voar, respirar ou mastigar, ou seja, comportamentos análogo às vias reflexas. A capacidade de funcionar sem entrada de áreas cerebrais superiores ainda requer entradas modulatórias, e suas saídas não são fixas. A flexibilidade em resposta à entrada sensorial é uma qualidade fundamental que compoe o comportamento que é impulsionado por GPCs.
Para ser classificado como um gerador rítmico, um GPC precisa:
dois ou mais processos que interagem de tal forma que cada processo aumenta e diminui sequencialmente, e que, como resultado dessa interação, o sistema retorna repetidamente à sua condição inicial.
Os CPGs são encontrados principalmente em humanos e na maioria dos outros vertebrados, mas pode também ser encontrados em alguns invertebrados.
Fisiologia
Neurônios CPG miniaturadaimagem|440x440px|Propriedades intrínsecas dos neurônios CPG. Adaptado de Marder e Bucher (2001). Os neurônios CPG podem apresentar diferentes propriedades intrínsecas de membrana, como apresentado no esquema. Alguns neurônios disparam rajadas de potenciais de ação, seja endogenamente ou provocado por substâncias neuromoduladoras. Enquanto outros neurônios são biestáveis e geram potenciais de platô que podem ser desencadeados por um pulso de corrente despolarizante e terminados por um pulso de corrente hiperpolarizante. Muitos neurônios CPG disparam após serem liberados da inibição, ação que é conhecida como rebote pós-inibitório. Outra característica comum dos neurônios CPG é a redução da frequência de disparo durante uma despolarização constante, ou seja, adaptação da frequência de disparo.
Geração de ritmo miniaturadaimagem|440x440px|Mecanismos de geração de ritmo em CPGs. Adaptado de Marder e Bucher (2001). A geração de ritmo nas redes CPG depende das propriedades intrínsecas dos neurônios CPG e de suas conexões sinápticas. Existem dois mecanismos principais para a geração de ritmo: marcapasso/seguidor e inibição recíproca, cada um apresentando suas caracteristicas como apresentado no esquema.
Em uma rede controlada por um marcapasso, um ou mais neurônios atuam como um oscilador central (marcapasso) que impulsiona outros neurônios não-disparadores (seguidores) a um padrão rítmico. Exemplos de redes controladas por marcapasso incluem o ritmo pilórico do gânglio estomatogástrico de crustáceos e os ritmos respiratórios de vertebrados.
Em uma rede controlada por inibição recíproca, dois (ou grupos de) neurônios inibem-se mutuamente. Essas redes são conhecidas como osciladores de meio-centro. Os neurônios não são ritmicamente ativos quando isolados, mas podem produzir padrões alternados de atividade quando acoplados por conexões inibitórias. (Os neurônios também podem produzir padrões de atividade com outras fases relativas, incluindo sincronia, dependendo das propriedades sinápticas).
As transições entre os estados ativado e inibido podem ocorrer por meio de diversos mecanismos. Por exemplo, a adaptação da frequência de disparo no(s) neurônio(s) em disparo em rajadas pode liberar lentamente o(s) outro(s) neurônio(s) da inibição. A inibição recíproca é uma característica central de muitos CPGs, incluindo aqueles envolvidos na locomoção.
As junções comunicantes também contribuem para as oscilações rítmicas e a sincronia neuronal nos CPGs. Elas atuam como um filtro passa-baixa, permitindo que as flutuações lentas da voltagem da membrana passem com mais eficácia através das células. Em camundongos neonatos, o bloqueio das junções comunicantes resulta em redução da atividade rítmica e pode abolir completamente a locomoção fictícia induzida por drogas. Em espécies como o peixe-zebra, por exemplo, os neurônios motores controlam retrogradamente a frequência de natação por meio de junções comunicantes.
Dinâmica sináptica de curto prazo As redes CPG são estruturadas por extensas conexões sinápticas recorrentes, que imclui excitação recíproca e inibição recíproca. As sinapses nas redes CPG podem sofrer modificações de curto prazo dependentes da atividade. A depressão e a facilitação sinápticas de curto prazo podem desempenhar um papel nas transições entre as fases ativas e inativas de disparos e na terminação dos disparos.
Circuitos CPG Os circuitos CPG que estão envolvidos no controle da locomoção consistem em neurônios motores e interneurônios espinhais que estão localizados nas regiões torácica inferior e lombar da medula espinhal dos vertebrados e em cada neurômero da cadeia nervosa ventral dos invertebrados. Já os neurônios CPG envolvidos na deglutição podem ser encontrados no tronco encefálico, especificamente no núcleo hipoglosso dentro da medula.
Embora a localização geral dos neurônios do CPG possa ser frequentemente identificada, a localização exata e a identidade dos neurônios participantes estão apenas começando a ser compreendidas. As redes do CPG são geralmente distribuídas e podem ser reorganizadas de forma flexível, e essa característica faz com que a identificação precisa seja desafiador identificar os interneurônios espinhais. Nas últimas décadas, programas moleculares e genéticos que tem como foco o estudo do padrão neuronal têm sido usados para identificar especificamente os interneurônios espinhais em camundongos e peixes-zebra. O tubo neural em desenvolvimento do camundongo embrionário apresenta a expressão de fatores de transcrição diferente em domínios ao longo do eixo dorsoventral da medula espinhal. Esses domínios produzem populações distintas de neurônios que foram classificados como classes cardinais dorsais (dI1-dI6) e ventrais (V0-V3) de interneurônios espinhais. Os neurônios ventrais são considerados membros da rede do CPG espinhal. Cada uma dessas classes de interneurônios pode ser subdividida em uma váriedade de subpopulações de neurônios com fenótipo de neurotransmissor, projeção axonal e função distintos durante a locomoção. Por exemplo, os interneurônios V2 projetam-se ipsilateralmente e podem ser classificados como V2a excitatórios e V2b inibitórios. Os V2 são importantes para a alternância flexor-extensor e fornecem excitação aos neurônios motores.
Neuromodulação Para sobreviver, os organismos precisam adaptar seu comportamento para atender às necessidades de seus ambientes internos e externos. Os CPG, como parte do circuito neural de um organismo, podem ser modulados para se adaptar às necessidades e ao ambiente do organismo. Três funções da neuromodulação foram apresentadas para os circuitos CPG:
A modulação é intrínseca à rede CPG ou necessária para sua ativação. A modulação altera a configuração funcional dos CPGs para produzir diferentes saídas. A modulação altera o conjunto de neurônios do CPG (gerador de padrões centrais) ao trocar neurônios entre redes e fundir redes anteriormente separadas em entidades maiores.
Sinapses neuromoduladoras podem integrar a própria rede CPG. Por exemplo, o CPG subjacente à resposta de natação de fuga em Tritonia diomedea contém neurônios neuromoduladores intrínsecos. Esses neurônios neuromoduladores podem aumentar a liberação de neurotransmissores de outro neurônio no circuito e isso indica que suas ações neuromoduladoras sejam importantes para produzir o programa motor de natação. Entradas neuromoduladoras também podem ativar redes CPG e podem ser necessárias para a geração de saída rítmica. A perda de entradas neuromoduladoras pode eliminar a atividade rítmica da rede pilórica. Em vertebrados, Por meio da aplicação de neuromoduladores a atividade locomotora foi induzida.
Os neuromoduladores são capazes de alterar a força sináptica, bem como as propriedades intrínsecas dos neurônios. que por sua vez, podem alterar a frequência e as relações de fase entre os neurônios e, assim, produzir uma modificação no padrão de saída do circuito. Por exemplo, a aplicação exógena de vários neuromoduladores pode gerar um padrão motor trifásico no STG, onde cada modulador resulta na geração de um padrão motor diferente. Projeções neuromoduladoras que expressam um modulador comum também podem gerar padrões diferentes na mesma rede. A estimulação de diferentes neurônios de projeção contendo proctolina no STG resulta em um padrão motor distinto na mesma rede devido às diferenças no complemento de cotransmissores desses neurônios de projeção.
Os efeitos dos neuromoduladores cobre toda a rede CPG. Especificamente, foi demonstrado que substância como a dopamina afeta as propriedades celulares e sinápticas de quase todos os componentes da rede pilórica de crustáceos. Além disso, a dopamina pode ter efeitos opostos em diferentes componentes da rede. Assim, a saída final da rede resulta em uma combinação de ações moduladoras em componentes individuais.
A modulação altera os neurônios do CPG O estado do sistema é capaz de alterar a composição neuronal dos CPGs. Os neuromoduladores podem ativar ou inibir neurônios dos CPGs e podem até mesmo combinar diferentes redes em uma única rede. Por exemplo, no sistema nervoso estomatogástrico da lagosta, o neuropeptídeo hormônio concentrador de pigmento vermelho pode fortalecer sinapses entre duas redes distintas para criar um ritmo único e harmonioso. Os neuromoduladores também podem resultar na troca de neurônios de uma rede para outra.
feedback sensorial A teoria da geração central de padrões (GCP) defende que a ritmicidade e a padronização básicas sejam geradas centralmente, ela também apresenta evidèncias de que os GCPs são capazes de responder ao feedback sensorial para alterar o padrão de forma adaptativa ao comportamento do sistema. No entanto, a alteração do padrão é difícil porque o feedback recebido durante apenas uma fase pode precisar de mudanças de movimento em outras partes do ciclo padronizado para manter determinadas relações de coordenação. Por exemplo, caminhar com uma pedrinha que se instalou no sapato direito de uma pessoa altera toda a marcha, mesmo que o estímulo esteja presente apenas enquanto o pé direito está apoiado no chão. Mesmo durante o tempo em que o pé esquerdo está no chão e o feedback sensorial está inativo, acontece uma ação para prolongar o balanço da perna direita e estender o tempo de apoio no pé esquerdo, levando ao manquejar. Esse efeito pode ser um resultado a efeitos generalizados e duradouros do feedback sensorial no GCP ou a efeitos de curto prazo em alguns neurônios que, por sua vez, modulam neurônios próximos e espalham o feedback por todo o GCP. Com isso, algum grau de modulação é necessário para permitir que um GCP assuma múltiplos estados em resposta ao feedback.