thumb|300px|Esquema do ciclo de descoberta de fármacos
Projeto de fármacos, frequentemente referido como projeto racional de fármacos ou simplesmente projeto racional, é o processo inventivo de encontrar novos medicamentos com base no conhecimento de um alvo biológico. O fármaco é mais comumente uma pequena molécula orgânica que ativa ou inibe a função de uma biomolécula como uma proteína, o que por sua vez resulta em um benefício terapêutico para o paciente. No sentido mais básico, o projeto de fármacos envolve o design de moléculas que são complementares em forma e carga ao alvo biomolecular com o qual interagem e, portanto, se ligarão a ele. O projeto de fármacos frequentemente, mas não necessariamente, depende de técnicas de modelagem computacional. Este tipo de modelagem é às vezes chamado de projeto de fármacos assistido por computador. Finalmente, o projeto de fármacos que depende do conhecimento da estrutura tridimensional do alvo biomolecular é conhecido como projeto de fármacos baseado em estrutura.Além de pequenas moléculas, biofármacos incluindo peptídeos e especialmente anticorpos terapêuticos são uma classe cada vez mais importante de fármacos e métodos computacionais para melhorar a afinidade, seletividade e estabilidade destes terapêuticos baseados em proteínas também foram desenvolvidos.
Definição A frase "projeto de fármacos" é semelhante ao projeto de ligantes (ou seja, design de uma molécula que se ligará firmemente ao seu alvo). Embora as técnicas de projeto para predição de afinidade de ligação sejam razoavelmente bem-sucedidas, existem muitas outras propriedades, como biodisponibilidade, meia-vida metabólica e efeitos colaterais, que devem ser otimizadas antes que um ligante possa se tornar um fármaco seguro e eficaz. Essas outras características são frequentemente difíceis de prever com técnicas de projeto racional.
Devido às altas taxas de desistência, especialmente durante as fases clínicas do desenvolvimento de fármacos, mais atenção está sendo focada no início do processo de projeto de fármacos na seleção de fármacos candidatos cujas propriedades fisicoquímicas são previstas para resultar em menos complicações durante o desenvolvimento e, portanto, com maior probabilidade de levar a um fármaco aprovado e comercializado. Além disso, experimentos in vitro complementados com métodos computacionais são cada vez mais usados no início da descoberta de fármacos para selecionar compostos com perfis de ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e toxicológicos mais favoráveis.
Alvos de fármacos Um alvo biomolecular (mais comumente uma proteína ou um ácido nucleico) é uma molécula-chave envolvida em uma via metabólica ou de sinalização particular que está associada a uma condição de doença específica ou patologia ou à infectividade ou sobrevivência de um patógeno microbiano. Potenciais alvos de fármacos não são necessariamente causadores de doenças, mas devem, por definição, modificar a doença. Em alguns casos, pequenas moléculas serão projetadas para aumentar ou inibir a função do alvo na via específica de modificação da doença. Pequenas moléculas (por exemplo, agonistas de receptores, antagonistas, agonistas inversos ou moduladores; ativadores ou inibidores enzimáticos; ou abridores ou bloqueadores de canais iônicos) serão projetadas para serem complementares ao sítio de ligação do alvo. Pequenas moléculas (fármacos) podem ser projetadas para não afetar quaisquer outras moléculas importantes "fora do alvo" (frequentemente referidas como antialvos), uma vez que interações de fármacos com moléculas fora do alvo podem levar a efeitos colaterais indesejáveis. Devido a similaridades nos sítios de ligação, alvos intimamente relacionados identificados através de homologia de sequência têm a maior chance de reatividade cruzada e, portanto, maior potencial de efeitos colaterais.
Mais comumente, os fármacos são pequenas moléculas orgânicas produzidas através de síntese química, mas fármacos baseados em biopolímeros (também conhecidos como biofármacos) produzidos através de processos biológicos estão se tornando cada vez mais comuns. Além disso, tecnologias de silenciamento gênico baseadas em mRNA podem ter aplicações terapêuticas. Por exemplo, nanomedicamentos baseados em mRNA podem agilizar e acelerar o processo de desenvolvimento de fármacos, permitindo a expressão transitória e localizada de moléculas imunoestimulatórias. O mRNA transcrito in vitro (IVT) permite a entrega a vários tipos de células acessíveis via sangue ou vias alternativas. O uso de mRNA IVT serve para transmitir informações genéticas específicas para as células de uma pessoa, com o objetivo primário de prevenir ou alterar uma doença particular.
Descoberta de fármacos Descoberta de fármacos fenotípica A descoberta de fármacos fenotípica é um método tradicional de descoberta de fármacos, também conhecido como farmacologia direta ou farmacologia clássica. Utiliza o processo de triagem fenotípica em coleções de pequenas moléculas sintéticas, produtos naturais ou extratos dentro de bibliotecas químicas para identificar substâncias que exibem efeitos terapêuticos benéficos. Este método é primeiro descobrir a atividade funcional in vivo ou in vitro de fármacos (como extratos de fármacos ou produtos naturais) e, em seguida, realizar a identificação do alvo. A descoberta fenotípica usa uma abordagem prática e independente de alvo para gerar leads iniciais, visando descobrir compostos farmacologicamente ativos e terapêuticos que operam através de novos mecanismos de fármacos. Este método permite a exploração de fenótipos de doenças para encontrar tratamentos potenciais para condições com origens desconhecidas, complexas ou multifatoriais, onde a compreensão dos alvos moleculares é insuficiente para uma intervenção eficaz.
Descoberta racional de fármacos O projeto racional de fármacos (também chamado de farmacologia reversa) começa com a hipótese de que a modulação de um alvo biológico específico pode ter valor terapêutico. Para que uma biomolécula seja selecionada como alvo de fármaco, duas informações essenciais são necessárias. A primeira é a evidência de que a modulação do alvo irá modificar a doença. Este conhecimento pode vir, por exemplo, de estudos de ligação genética que mostram uma associação entre mutações no alvo biológico e certos estados de doença. A segunda é que o alvo é capaz de se ligar a uma pequena molécula e que sua atividade pode ser modulada pela pequena molécula.
Uma vez que um alvo adequado tenha sido identificado, o alvo é normalmente clonado e produzido e purificado. A proteína purificada é então usada para estabelecer um ensaio de triagem. Além disso, a estrutura tridimensional do alvo pode ser determinada.
A busca por pequenas moléculas que se ligam ao alvo é iniciada pela triagem de bibliotecas de potenciais compostos de fármacos. Isso pode ser feito usando o ensaio de triagem (uma "triagem úmida"). Além disso, se a estrutura do alvo estiver disponível, uma triagem virtual pode ser realizada de fármacos candidatos. Idealmente, os compostos de fármacos candidatos devem ser "semelhantes a fármacos", ou seja, devem possuir propriedades que são previstas para levar à biodisponibilidade oral, adequada estabilidade química e metabólica e efeitos tóxicos mínimos. Vários métodos estão disponíveis para estimar a semelhança a fármacos, como a Regra dos cinco de Lipinski e uma série de métodos de pontuação, como a eficiência lipofílica. Vários métodos para prever o metabolismo de fármacos também foram propostos na literatura científica.
Devido ao grande número de propriedades do fármaco que devem ser simultaneamente otimizadas durante o processo de design, técnicas de otimização multi-objetivo são às vezes empregadas. Finalmente, devido às limitações nos métodos atuais para predição de atividade, o projeto de fármacos ainda depende muito da serendipidade e da racionalidade limitada.
Projeto de fármacos assistido por computador O objetivo mais fundamental no projeto de fármacos é prever se uma dada molécula se ligará a um alvo e, em caso afirmativo, com que força. Mecânica molecular ou dinâmica molecular é mais frequentemente usada para estimar a força da interação intermolecular entre a pequena molécula e seu alvo biológico. Esses métodos também são usados para prever a conformação da pequena molécula e para modelar mudanças conformacionais no alvo que podem ocorrer quando a pequena molécula se liga a ele. Métodos semiempíricos, métodos de química quântica ab initio ou teoria do funcional da densidade são frequentemente usados para fornecer parâmetros otimizados para os cálculos de mecânica molecular e também fornecem uma estimativa das propriedades eletrônicas (potencial eletrostático, polarizabilidade, etc.) do fármaco candidato que influenciarão a afinidade de ligação.
Métodos de mecânica molecular também podem ser usados para fornecer predição semi-quantitativa da afinidade de ligação. Além disso, funções de pontuação baseadas em conhecimento podem ser usadas para fornecer estimativas de afinidade de ligação. Esses métodos usam regressão linear, aprendizado de máquina, redes neurais ou outras técnicas estatísticas para derivar equações preditivas de afinidade de ligação ajustando afinidades experimentais a energias de interação computacionalmente derivadas entre a pequena molécula e o alvo.
Idealmente, o método computacional será capaz de prever a afinidade antes que um composto seja sintetizado e, portanto, em teoria, apenas um composto precisa ser sintetizado, economizando enorme tempo e custo. A realidade é que os métodos computacionais atuais são imperfeitos e fornecem, na melhor das hipóteses, apenas estimativas qualitativamente precisas da afinidade. Na prática, são necessárias várias iterações de design, síntese e teste antes que um fármaco ótimo seja descoberto. Os métodos computacionais aceleraram a descoberta reduzindo o número de iterações necessárias e frequentemente forneceram estruturas novas.
O projeto de fármacos assistido por computador pode ser usado em qualquer uma das seguintes etapas da descoberta de fármacos: identificação de hits usando triagem virtual (design baseado em estrutura ou ligante) otimização hit-to-lead da afinidade e seletividade (design baseado em estrutura, QSAR, etc.) otimização de lead de outras propriedades farmacêuticas enquanto mantém a afinidade
thumb|400px |alt=Fluxograma de uma análise de agrupamento comum para design de fármacos baseado em estrutura|Fluxograma de uma análise de agrupamento usual para design de fármacos baseado em estrutura
Para superar a predição insuficiente da afinidade de ligação calculada pelas funções de pontuação recentes, a interação proteína-ligante e as informações da estrutura 3D do composto são usadas para análise. Para o design de fármacos baseado em estrutura, várias análises pós-triagem focadas na interação proteína-ligante foram desenvolvidas para melhorar o enriquecimento e minerar efetivamente candidatos potenciais: Pontuação por consenso Seleção de candidatos por votação de múltiplas funções de pontuação Pode perder a relação entre informação estrutural proteína-ligante e critério de pontuação Análise de agrupamento Representar e agrupar candidatos de acordo com informações 3D proteína-ligante Necessita de representação significativa das interações proteína-ligante.
Tipos 400px|thumb|Ciclo da descoberta de fármacos destacando tanto as estratégias de design de fármacos baseadas em ligante (indireto) quanto baseadas em estrutura (direto)
Existem dois tipos principais de design de fármacos. O primeiro é referido como design de fármacos baseado em ligante e o segundo, design de fármacos baseado em estrutura.
Baseado em ligante