Os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs), também chamados de antagonistas dos receptores da angiotensina (AT1) ou sartanas, são um grupo de fármacos anti-hipertensivos que atuam bloqueando os efeitos do hormônio angiotensina II (Ang II) no organismo, reduzindo assim a pressão arterial. Sua estrutura é semelhante à da Ang II e eles se ligam aos receptores de Ang II como inibidores.

Os BRAs são fármacos amplamente utilizados na prática clínica atualmente, sendo suas principais indicações a hipertensão leve a moderada, a insuficiência cardíaca crônica, a prevenção secundária de acidente vascular cerebral e a nefropatia diabética.

A descoberta e o desenvolvimento dos BRAs são um exemplo demonstrativo do moderno desenho racional de fármacos e de como o desenho pode ser usado para obter mais conhecimento sobre sistemas fisiológicos, neste caso, a caracterização dos subtipos dos receptores de Ang II.

História Em 1898, o fisiologista Robert Tigerstedt e seu aluno, Per Bergman, experimentaram com coelhos injetando-lhes extratos renais. Seus resultados sugeriram que os rins produziam uma proteína, que eles nomearam de renina, que causava um aumento na pressão arterial. Na década de 1930, Goldblatt realizou experimentos nos quais ele restringiu o fluxo sanguíneo renal em cães; ele descobriu que os rins isquêmicos de fato secretavam uma substância química que causava vasoconstrição. Em 1939, descobriu-se que a renina não causava o aumento da pressão arterial, mas era uma enzima que catalisava a formação das substâncias responsáveis, a saber, a angiotensina I (Ang I) e a Ang II.

Na década de 1970, os cientistas observaram pela primeira vez que a Ang II prejudicava o coração e os rins, e que indivíduos com altos níveis de atividade da renina no plasma tinham risco aumentado de infarto do miocárdio e AVC. Com a introdução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) no final da década de 1970, confirmou-se que a Ang II desempenha um papel importante na regulação da pressão arterial e do equilíbrio de eletrólitos e fluidos.

Antes disso, foram feitas tentativas de desenvolver antagonistas úteis dos receptores de Ang II e, inicialmente, o foco principal estava nos peptídeos análogos da angiotensina. A saralasina e outros análogos da Ang II eram bloqueadores potentes dos receptores de Ang II, mas o principal problema era a falta de biodisponibilidade oral.

No início da década de 1980, observou-se que uma série de derivados de imidazol-5-acético diminuía as respostas da pressão arterial à Ang II em ratos. Dois compostos, S-8307 e S-8308, foram posteriormente considerados antagonistas não peptídicos dos receptores de Ang II altamente específicos e promissores, mas usando modelagem molecular viu-se que suas estruturas teriam que mimetizar mais de perto o farmacóforo da Ang II. Modificações estruturais foram feitas e o bloqueador do receptor AT1 não peptídico oralmente ativo, potente e seletivo losartan foi desenvolvido. Em 1995, o losartan foi aprovado para uso clínico nos Estados Unidos e, desde então, seis BRAs adicionais foram aprovados. Esses fármacos são conhecidos por seus excelentes perfis de efeitos colaterais, que ensaios clínicos mostraram ser semelhantes aos dos placebos.Analogue-based Drug Discovery (Optimizing Antihypertensive Therapy by Angiotensin Receptor Blockers; Farsang, C., Fisher, J., p.157-167) Editores; Fischer, J., Ganellin, R. Wiley-VCH 2006.

O receptor de angiotensina II As ações da Ang II são mediadas pelos receptores de angiotensina, AT1 e AT2. Esses receptores são membros da família dos receptores acoplados às proteínas G, que são sete hélices transmembrana conectadas por alças extracelulares e intracelulares intercambiáveis.

Cada receptor acoplado à proteína G se acopla a uma proteína G específica, o que leva à ativação de um sistema efetor especial. Os receptores AT1, por exemplo, são primariamente acoplados através do grupo Gq/11 de proteínas G. Mais dois receptores de angiotensina foram descritos, AT3 e AT4, mas seu papel ainda é desconhecido.

Distribuição no corpo Os receptores AT1 são encontrados principalmente no coração, glândulas adrenais, cérebro, fígado e rins. Seu principal papel é regular a pressão arterial, bem como o equilíbrio de fluidos e eletrólitos. Os receptores AT2 são altamente expressos no feto em desenvolvimento, mas diminuem rapidamente após o nascimento. No adulto, os receptores AT2 estão presentes apenas em baixos níveis e são encontrados principalmente no coração, glândulas adrenais, útero, ovários, rins e cérebro.

Funções A maioria das ações conhecidas da Ang II é mediada através dos receptores AT1, por exemplo, vasoconstrição, liberação de aldosterona, reabsorção renal de sódio e secreção de vasopressina. O receptor AT2 também participa da regulação da pressão arterial e da função renal, mas medeia efeitos antagonísticos em comparação com o receptor AT1.

Sítios de ligação left|thumb|300px|Fig 1. Ligação do losartan ao receptor A Ang II se liga aos receptores AT1 através de vários sítios de ligação. O sítio de ligação primário está na região extracelular do receptor AT1, onde a Ang II interage com resíduos no N-terminal do receptor AT1 e sua primeira e terceira alças extracelulares. As hélices transmembrana também contribuem para a ligação através do grupo carboxila C-terminal que interage com a Lys199 na parte superior da hélice 5 do receptor; veja a figura 1 para detalhes. A ponte iônica formada entre a Lys199 e o grupo carboxila terminal do resíduo de Phe8 da Ang II é provavelmente estabilizada pelo resíduo de Trp253. Além disso, a Phe259 e o Asp263 na hélice transmembrana 6 e a Lys102 e a Ser105 na região externa da hélice transmembrana 3 também foram implicados na ligação da Ang II. Esta região pode possivelmente participar na estabilização da ratificação do receptor e na formação da bolsa de ligação intramembrana.

Mecanismo de ação right|thumb|350px|Fig 2. Via da renina-angiotensina A pressão arterial e a homeostase de fluidos e eletrólitos são reguladas pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. A renina, uma enzima liberada pelos rins, converte a proteína plasmática inativa angiotensinogênio em angiotensina I (Ang I). Em seguida, a Ang I é convertida em Ang II pela enzima conversora de angiotensina (ECA), veja a figura 2. A Ang II no plasma então se liga aos receptores AT.Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed. (Renin and Angiotensin; Jackson E.K., 789-821) Editores; Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. New York McGraw Hill 2006.

Os BRAs estão bloqueando a última parte da via da renina-angiotensina e bloqueiam a via de forma mais específica do que os inibidores da ECA.

O receptor AT1 medeia a Ang II para causar aumento da contratilidade cardíaca, reabsorção de sódio e vasoconstrição, o que tudo leva ao aumento da pressão arterial. Ao bloquear os receptores AT1, os BRAs levam à redução da pressão arterial.

Uma inibição insuperável do receptor AT1 é alcançada quando a resposta máxima da Ang II não pode ser restaurada na presença do BRA, não importa quão alta seja a concentração de Ang II. Os bloqueadores dos receptores da angiotensina podem inibir o receptor de forma competitiva superável, competitiva insuperável ou não competitiva, dependendo da taxa na qual eles se dissociam do receptor.

Descoberta e desenvolvimento de fármacos left|thumb|500px|Fig 3. Desenvolvimento de fármacos BRA

Desenvolvimento da saralasina ao losartan e eprosartan Para uma visão geral simples do desenvolvimento dos BRAs, veja a figura 3.

Devido à saralasina, o primeiro antagonista da Ang II, e ao desenvolvimento do primeiro inibidor da ECA captopril, foi geralmente reconhecido que os antagonistas dos receptores de Ang II poderiam ser promissores como agentes anti-hipertensivos eficazes.

A saralasina foi desenvolvida no início da década de 1970 e é um análogo octapeptídeo da Ang II, onde os aminoácidos Asp1, Ile5 e Phe8 foram substituídos por Ser1, Val5 e Ala8, respectivamente. A saralasina não era oralmente biodisponível, tinha curta duração de ação e mostrava atividade de agonista parcial e, portanto, não era adequada como fármaco.

Assim, o objetivo era desenvolver uma substância não peptídica menor com características semelhantes de inibição e ligação. Nessa época, um grupo da DuPont já havia iniciado a triagem de miméticos não peptídicos da Ang II usando substâncias existentes de bibliotecas químicas.

Pesquisadores da Takeda descobriram em 1982 os fracos antagonistas não peptídicos da Ang II S-8307 e S-8308 de um grupo de derivados de 1-benzilimidazol-5-ácido acético. S-8307 e S-8308 têm potência moderada, curta duração de ação e biodisponibilidade oral limitada, no entanto, são antagonistas seletivos e competitivos do receptor AT1 sem atividade de agonista parcial. Um grupo da DuPont postulou que tanto a Ang II quanto os compostos líderes da Takeda estavam ligados no mesmo sítio do receptor. Essas duas substâncias serviram como compostos líderes para otimização adicional dos bloqueadores do receptor AT1.

Usando estudos de ressonância magnética nuclear sobre a estrutura espacial da Ang II, cientistas da DuPont descobriram que as estruturas da Takeda tinham que ser ampliadas em uma posição particular para se assemelharem mais de perto ao peptídeo Ang II muito maior. A modelagem computacional foi usada para comparar S-8308 e S-8307 com a Ang II e viu-se que a Ang II contém dois resíduos ácidos próximos ao terminal NH2. Esses grupos não foram mimetizados pelos compostos líderes da Takeda e, portanto, levantou-se a hipótese de que grupos funcionais ácidos teriam que ser adicionados aos compostos. O derivado 4-carboxi EXP-6155 tinha uma atividade de ligação dez vezes maior do que a do S-8308, o que fortaleceu ainda mais essa hipótese.

Ao substituir o grupo 4-carboxi por uma porção 2-carboxi-benzamido, o composto EXP-6803 foi sintetizado. Ele tinha afinidade de ligação altamente aumentada, mas era ativo apenas quando administrado por via intravenosa.

A substituição do grupo 2-carboxi-benzamido por um grupo 2-carboxi-fenil criou o EXP-7711 contendo bifenil lipofílico, que exibia boa atividade oral, mas afinidade ligeiramente menor pelo receptor AT1.

Em seguida, o grupo carboxila polar foi substituído por um grupo tetrazol mais lipofílico para aumentar ainda mais a biodisponibilidade oral e a duração de ação, e o composto assim formado foi denominado losartan. Este desenvolvimento ocorreu em 1986 e o losartan tornou-se o primeiro fármaco antagonista da Ang II bem-sucedido, aprovado como tal nos Estados Unidos em 1995 e comercializado pela Merck sob a marca Cozaar.

Este desenvolvimento foi um programa extensivo e estima-se que o processo das estruturas da Takeda até a substância final, losartan, levou mais de cinquenta pessoas-ano de trabalho em testes biológicos e modificações químicas. Isso representa um excelente investimento, dado que um estudo recente estimou que a administração de losartan na União Europeia pode reduzir os custos de prestação de cuidados de saúde em 2,5 bilhões de euros ao longo de 3,5 anos.

Usando um composto líder diferente, a otimização a partir do S-8308, o eprosartan foi desenvolvido pela SmithKline Beecham em 1992. O eprosartan não tem uma estrutura bifenil-metil, mas para mimetizar a extremidade C-terminal da Ang II, o grupo 5-ácido acético foi substituído por um ácido a-tienilacrílico e uma porção 4-carboxi. O eprosartan é um antagonista AT1 seletivo, potente e competitivo, e sua ligação aos receptores AT1 é rápida, reversível, saturável e de alta afinidade.

Desenvolvimento do losartan para outros fármacos Losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan e olmesartan contêm todos um grupo bifenil-metil.

O losartan é parcialmente metabolizado em seu metabólito de 5-carboxílico EXP 3174, que é um antagonista do receptor AT1 mais potente do que seu composto original