A síndrome de Laron (SL), também conhecida como insensibilidade ao hormônio do crescimento ou deficiência do receptor do hormônio do crescimento (GHRD, do inglês growth hormone receptor deficiency), é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela ausência de produção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1; somatomedina C) em resposta ao hormônio do crescimento (GH; hGH; somatotropina). Geralmente é causada por mutações hereditárias no receptor do hormônio do crescimento (GHR). A síndrome recebeu esse nome em homenagem ao cientista Zvi Laron, que a descreveu pela primeira vez em 1966.
Os indivíduos afetados apresentam classicamente baixa estatura, variando entre −4 e −10 desvios-padrão abaixo da altura mediana, obesidade, anomalias craniofaciais, micropênis, hipoglicemia e baixos níveis séricos de IGF-1, apesar de concentrações basais elevadas de GH no soro.
A SL é uma condição muito rara, com cerca de 250 indivíduos conhecidos em todo o mundo. A origem genética desses indivíduos foi rastreada até ancestrais mediterrâneos, sul-asiáticos e semitas, sendo este último grupo responsável pela maioria dos casos. O teste genético molecular para mutações no gene do receptor do hormônio do crescimento confirma o diagnóstico da SL, mas a avaliação clínica também pode incluir análises laboratoriais dos níveis basais de GH, IGF-1 e IGFBP, testes de estimulação do GH e/ou um teste terapêutico com GH.
Pessoas com SL não respondem à terapia com hormônio do crescimento; em vez disso, a doença é tratada principalmente com IGF-1 recombinante, a mecasermina.
Evidências sugerem que pessoas com síndrome de Laron apresentam risco reduzido de desenvolver câncer e diabetes mellitus tipo 2, com incidência significativamente menor e início mais tardio dessas doenças em comparação com seus parentes não afetados. Os mecanismos moleculares responsáveis pelo aumento da longevidade e pela proteção contra doenças relacionadas ao envelhecimento em pessoas com SL constituem uma área de pesquisa ativa.
Apresentação
Características físicas A SL é reconhecida como parte de um espectro de condições que afetam o eixo hipotálamo-hipófise-somatotrófico e causam alterações significativas no crescimento, desenvolvimento e metabolismo humanos. Ao longo desse espectro de condições, indivíduos com SL e deficiência do hormônio do crescimento apresentam baixa estatura, enquanto indivíduos com acromegalia e gigantismo apresentam o fenótipo oposto, caracterizado por alta estatura.
Além da baixa estatura, outras características físicas da SL incluem: testa proeminente, ponte nasal deprimida, subdesenvolvimento da mandíbula, obesidade troncular e micropênis nos homens. Na ausência de tratamento, a estatura média atingida por indivíduos com SL é de aproximadamente em mulheres e homens, respectivamente. Outras características físicas incluem atraso da idade óssea, hipogonadismo, esclera azulada, voz aguda, acrohipoplasia (desenvolvimento insuficiente das extremidades do corpo), crescimento esparso de pelos e apinhamento dentário. As mamas das mulheres atingem tamanho normal e, em algumas pacientes, são proporcionalmente grandes em relação ao tamanho corporal. Foi sugerido que a hiperprolactinemia pode contribuir para o aumento do tamanho das mamas. Convulsões são frequentemente observadas como consequência da hipoglicemia. Algumas variantes genéticas reduzem a capacidade intelectual. Pacientes com síndrome de Laron também não desenvolvem acne, exceto temporariamente durante o tratamento com IGF-1 (quando este é realizado).
Fisiopatologia
thumb thumb|Impacto da sinalização da insulina/IGF-1 na síndrome de Laron (A) e da dieta ocidental (B) sobre a regulação gênica mediada por FoxO e as patologias associadas. GHR*, mutação de perda de função do receptor do hormônio do crescimento na síndrome de Laron; GIP, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, uma incretina induzida pela proteína do soro do leite que estimula a proliferação das células β e a secreção de insulina; PRL, prolactina; a secreção de PRL é induzida pela sinalização hipotalâmica serotoninérgica; Trp, triptofano, e Leu, leucina, aminoácidos essenciais enriquecidos na α-lactoalbumina, uma proteína do soro do leite; o Trp, por meio da síntese de serotonina, estimula a secreção hipofisária de GH e PRL, enquanto a Leu estimula a proliferação das células β e a secreção de insulina
Em circunstâncias normais, o hormônio do crescimento (GH) é liberado de forma pulsátil por células conhecidas como somatotrofos na hipófise anterior. Esses pulsos de GH são regulados por células do hipotálamo, por meio da liberação do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) no sistema porta hipotálamo-hipofisário quando estimuladas pela insulina, grelina, glucagon, arginina, sono profundo, exercício físico, jejum, liberação de hormônios sexuais durante a puberdade e diversos outros fatores. A liberação de GH é inibida pela somatostatina (GHIH), pelo IGF-1, pela hiperglicemia e pelos glicocorticoides. Após sua liberação, as moléculas de GH circulam pela corrente sanguínea e, por fim, ligam-se aos receptores do hormônio do crescimento presentes na superfície das células que compõem os órgãos e tecidos do organismo. Um dos principais locais de ação do GH é o fígado, onde ele estimula a gliconeogênese e a liberação de IGF-1 por meio da via de sinalização JAK-STAT. O IGF-1 promove o crescimento de diversos tecidos em todo o organismo, especialmente a mineralização óssea, e exerce retroalimentação negativa sobre a liberação de GH. O GH também promove aumento da massa muscular, lipólise e síntese proteica. A obesidade e o aumento do tecido adiposo, especialmente da gordura visceral, reduzem a secreção de GH. Com o envelhecimento, ocorre um declínio fisiológico da liberação de GH estimulada pelo GHRH.
Mutações no receptor do hormônio do crescimento Investigações em genética molecular demonstraram que a SL está principalmente associada a mutações autossômicas recessivas no gene do receptor do hormônio do crescimento (GHR). Essas mutações podem resultar em ligação defeituosa do hormônio ao domínio extracelular (ectodomínio) do receptor ou em redução da eficiência da dimerização do receptor após a ligação do hormônio.
A SL é geralmente classificada como uma forma de insensibilidade "primária" ao GH, distinguindo-se da insensibilidade "secundária" ao GH. A insensibilidade primária (congênita/hereditária) ao GH pode resultar de defeitos no receptor do hormônio do crescimento, como ocorre na síndrome de Laron, mas também pode ser causada por defeitos na transdução do sinal pós-receptor (STAT5B), anormalidades no gene do IGF-1 ou no receptor do IGF-1. A insensibilidade secundária (adquirida) ao GH resulta da presença de anticorpos contra o hormônio do crescimento ou contra o receptor do hormônio do crescimento, bem como de estado nutricional inadequado, doença hepática ou diabetes mellitus. Uma mutação no GHR que resulte apenas em insensibilidade parcial ao GH pode manifestar-se como uma forma de baixa estatura idiopática.
STAT5B Uma condição relacionada, envolvendo insensibilidade pós-receptor ao hormônio do crescimento, foi associada ao .
Diagnóstico A SL deve ser suspeitada em crianças ou adultos que apresentem as características físicas distintivas descritas acima, concentrações séricas extremamente elevadas de hGH, apesar de baixos níveis séricos de IGF-1. A ausência de aumento dos níveis de IGF-1 em resposta à administração exógena de hGH (teste de estimulação com IGF-1) é diagnóstica para a SL. O padrão-ouro para confirmar o diagnóstico da SL é a realização de uma análise genética por PCR, a fim de identificar o defeito molecular específico no gene do receptor do hormônio do crescimento. Outras alterações laboratoriais incluem níveis reduzidos de GHBP (growth hormone binding protein, proteína ligadora do hormônio do crescimento) nos casos com mutações no domínio extracelular do receptor do hormônio do crescimento e níveis normais nos casos com mutações no domínio intracelular. Baixos níveis séricos de IGFBP não são diagnósticos para a SL.
Tratamento A administração de GH recombinante não tem efeito sobre a produção de IGF-1 e, portanto, é ineficaz para o tratamento da síndrome de Laron. Em vez disso, a síndrome é tratada principalmente com IGF-1 recombinante. Para ser eficaz, o tratamento com IGF-1 deve ser iniciado antes da puberdade.
O medicamento Increlex (mecasermina), desenvolvido pela empresa e posteriormente adquirida pela Ipsen, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em agosto de 2005 para reposição de IGF-1 em pacientes com deficiência desse fator de crescimento.
O IPLEX (mecasermina rinfabato) é composto por IGF-1 humano recombinante (rhIGF-1) e sua proteína ligadora, a . Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 2005 para o tratamento da deficiência primária de IGF-1 ou da deleção do gene do GH. O principal efeito adverso do IPLEX é a hipoglicemia. Após vender sua unidade de produção de proteínas, a empresa fabricante do IPLEX, a Insmed, deixou de ter capacidade para desenvolver proteínas e, consequentemente, de fabricar o IPLEX, conforme comunicado divulgado em julho de 2009.
Prognóstico
Câncer e diabetes Foi relatado que pessoas com SL no Equador apresentam resistência ao câncer e ao diabetes e parecem estar parcialmente protegidas contra o envelhecimento. Esses achados são consistentes com estudos realizados em camundongos portadores de um gene defeituoso para o receptor do hormônio do crescimento. Entre os aproximadamente 100 indivíduos dessa população, não foram registrados casos de diabetes e apenas um caso de câncer.
Um estudo de 2019 com indivíduos portadores de deficiência isolada do hormônio do crescimento (IGHD tipo 1B) no município de Itabaianinha, Brasil, demonstrou um fenótipo compatível com a síndrome de Laron. Os pesquisadores observaram que esses indivíduos também apresentavam um período de vida saudável prolongado, com resistência ao câncer e efeitos atenuados do envelhecimento. No entanto, nem os pacientes com SL nem aqueles com IGHD apresentaram aumento da expectativa de vida total.
Estudos recentes indicam que indivíduos com síndrome de Laron apresentam taxas significativamente menores de câncer e melhor saúde metabólica, provavelmente em decorrência da redução da atividade do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), o que diminui a proliferação celular e a ativação de vias de sinalização associadas ao câncer.
Incidência Numerosos pacientes com síndrome de Laron são encontrados em Israel, entre a diversificada população judaica israelense, composta por judeus oriundos de diferentes partes do mundo, bem como entre pacientes que vivem fora de Israel, mas são originários de comunidades da diáspora judaica, como as do Egito e do Iraque. A coorte original de pacientes israelenses acompanhada por Zvi Laron e seus colaboradores desde 1958 era composta por 64 pacientes em 2009, incluindo quatro pacientes já falecidos. Os países de origem desses pacientes incluem Israel, Palestina, Jordânia, Líbano, Irã, Malta, Itália, Argentina, Equador e Peru.
Um número desproporcionalmente elevado de pessoas com essa condição é encontrado em vilarejos remotos da província de Loja, no Equador. Esses indivíduos descendem de cristãos-novos conversos de origem judaica do período colonial (judeus sefarditas que, eles próprios ou seus antepassados, foram obrigados a se converter ao catolicismo na Espanha), que migraram secretamente para o Equador durante a conquista espanhola, apesar da proibição imposta pela Coroa Espanhola à emigração desses grupos para suas colônias e territórios em decorrência da Inquisição.
Outros casos incluem indivíduos de origem semítica não judaica, como árabes, além de pacientes de outras origens étnicas.
Homo floresiensis