Ionis Pharmaceuticals, Inc. é uma empresa de biotecnologia especializada na descoberta e desenvolvimento de terapia antissenso, bem como terapêuticas de interferência de RNA e CRISPR. A empresa foi fundada em 1989 e está sediada em Carlsbad, Califórnia. A empresa era conhecida anteriormente como Isis Pharmaceuticals até dezembro de 2015.
História
Primeira geração A Ionis Pharmaceuticals foi fundada em 1989 por Stanley Crooke, sob o nome ISIS Pharmaceuticals, para desenvolver terapia antissenso. A empresa começou com US$ 5 milhões em financiamento inicial. Ela fez uma série de parcerias com empresas farmacêuticas e de biotecnologia logo no início. Seu primeiro grande contrato foi um acordo de desenvolvimento de medicamentos de US$ 30 milhões com a empresa farmacêutica suíça Ciba-Geigy, que também investiu na Ionis.
No início, a empresa desenvolveu metodologias antissenso em geral, sem ter como alvo um medicamento ou doença específica. Na época, havia muito interesse na terapia antissenso, mas ainda não havia produtos farmacêuticos disponíveis comercialmente. A Ionis abriu seu capital na Nasdaq em 1991, como uma startup com 60 funcionários na época.
A Ionis cresceu ou encolheu ao longo do tempo, dependendo do nível de apoio público à terapia antissenso. Ela enfrentou dificuldades na década de 1990, pois publicações científicas e reguladores eram céticos em relação ao antissenso, dizendo que ele "não fazia sentido". A "primeira geração" da terapia antissenso frequentemente tinha problemas de potência ou duração insuficientes. Isso dificultou a obtenção de subsídios, parcerias de pesquisa ou aprovações de medicamentos pela Ionis.
Em 1992, a Ionis obteve aprovação para o primeiro teste humano de um medicamento de terapia antissenso, quando a Food and Drug Administration permitiu o teste de um tratamento para o papilomavírus humano, que causa verrugas genitais. No entanto, em 1995, a Ionis abandonou os ensaios clínicos. A empresa disse que não havia mercado suficiente para o medicamento para justificar o desenvolvimento da versão de liberação lenta. A Ionis teve uma segunda oferta pública naquele ano.
O ISIS 2302, um tratamento para a doença de Crohn, era esperado para comprovar a viabilidade do antissenso, mas em vez disso falhou nos ensaios clínicos de fase 3 em 1999, levando a uma demissão de 40% dos funcionários da Ionis. Um tratamento para câncer de pulmão desenvolvido em 2003 em parceria com a Eli Lily também falhou nos ensaios clínicos. Demorou mais do que o previsto para a Ionis desenvolver a tecnologia antissenso a ponto de a empresa produzir medicamentos úteis.
Segunda geração
Em meados da década de 1990, a Ionis e sua parceira de pesquisa Ciba-Geigy descobriram uma das principais razões pelas quais os medicamentos antissenso de primeira geração tinham problemas de potência e duração. Os fosforotioatos que substituem uma molécula de oxigênio em uma fita de DNA por uma molécula de enxofre para induzir modificação genética estavam diminuindo a eficácia do RNA para se ligar às células, a fim de modificar a produção de proteínas da célula. A Ionis mudou sua abordagem modificando o anel ribose das fitas de DNA, eliminando a introdução de enxofre. O antissenso de segunda geração usava uma modificação de metoxietila e tinha de cinco a dez vezes a potência do antissenso de primeira geração da Ionis. Isso também levou a uma mudança do foco em tratamentos de câncer no antissenso de primeira geração para coisas como doenças cardíacas e problemas metabólicos, e permitiu que os pacientes tomassem medicamentos antissenso em doses mais altas.
Em 1997, o ISIS 2302 tornou-se o primeiro medicamento antissenso a ser eficaz quando injetado, em vez de aplicado diretamente na área afetada. No ano seguinte, o fomivirsen (Vitravene) da Ionis tornou-se o primeiro medicamento de terapia antissenso aprovado pelo FDA. O Vitravene era um tratamento para uma condição ocular conhecida como citomegalovírus (CMV) que afetava aqueles com AIDS. Foi desenvolvido pelo National Institute of Health e licenciado pela Ionis. No entanto, as vendas foram insignificantes. Era administrado por injeção ocular e relevante para um pequeno número de casos. O Vitravene foi visto como uma comprovação do antissenso por ter um medicamento aprovado, mas foi descontinuado em 2004. Vários outros medicamentos da Ionis falharam em ensaios clínicos posteriormente.
A Ionis começou a converter seu pipeline de desenvolvimento de medicamentos para a tecnologia de segunda geração. Com o tempo, a controvérsia em torno do antissenso diminuiu e o apoio aumentou. A Ionis conseguiu recontratar muitos dos funcionários anteriormente demitidos. Começou a desenvolver de 3 a 5 medicamentos por ano. A Ionis também começou a se recuperar após junho de 2000, quando apresentou dados de sua pesquisa em tratamentos para diabetes. Depois disso, assinou uma série de grandes contratos com empresas de biotecnologia e farmacêuticas.
Em 1998, a concorrente Gilead Sciences abandonou a pesquisa em antissenso e vendeu suas patentes para a Ionis. Em 2000, um dos maiores apoiadores da Ionis, a Novartis Pharmaceuticals, encerrou sua parceria com a Ionis. Muitas das maiores empresas farmacêuticas e de biotecnologia abandonaram a pesquisa de metodologias antissenso. Nessa época, a Ionis era uma das únicas empresas que ainda desenvolviam compostos antissenso.
2007 - 2022 Em 2007, a Ionis e a Alnylam Pharmaceuticals formaram uma joint venture de 50/50, a Regulus Therapeutics, para pesquisar bioterapêuticos de oligômeros para alvos de micro-RNA. Em 2008, a Ionis ganhou um contrato de US$ 175 milhões para desenvolver um medicamento para colesterol então chamado de mipomersen e depois comercializado como Kynamro, em parceria com a Genzyme Corporation. A Genzyme pagou US$ 325 milhões em um acordo de ações e dinheiro, mais uma taxa de licenciamento de US$ 175 milhões e royalties de 30-50% sobre as vendas. Foi o primeiro "sucesso notável" da Ionis. O mipomersen foi rejeitado pela Agência Europeia de Medicamentos em 2012, mas aprovado pelo FDA em 2013. A Ionis encerrou o acordo com a Genzyme em 2016 e vendeu os direitos de licenciamento para a Kastle Therapeutics.
Nessa época, a Ionis tinha 26 medicamentos em desenvolvimento e acabara de abrir um novo centro de pesquisa e desenvolvimento em 2011. A Ionis ganhou US$ 325 milhões com o Kynamro naquele ano, o que foi suficiente para manter a empresa solvente. Isso foi seguido por uma série de acordos mais lucrativos. Em 2015, a empresa mudou seu nome de "ISIS" para "IONIS" para evitar confusão com o grupo terrorista Estado Islâmico do Iraque e do Levante (ISIS).
A divisão cardiovascular da Ionis foi spin-off em uma empresa separada chamada Akcea em 2017, para ajudar a financiar a própria pesquisa e desenvolvimento da IONIS. No entanto, depois que muitos de seus tratamentos demonstraram resultados iniciais, a Ionis comprou a Akcea de volta em 2020. Em 2018, o Tegsedi foi aprovado pelo FDA como tratamento para polineuropatia. No entanto, um medicamento concorrente, o Onpattro, tinha menos efeitos colaterais e tomou o mercado da Ionis. A Ionis mais tarde substituiu o Tegsedi por um medicamento chamado Wainua, que foi aprovado em dezembro de 2023. Outro medicamento da Ionis, o Qalsody, também foi aprovado naquele ano.
Em 2021, a Ionis assinou um acordo com a AstraZeneca para desenvolver e comercializar o eplontersen. O acordo envolveu um pagamento inicial de US$ 200 milhões e vários bilhões dependendo do cumprimento de marcos de desenvolvimento e vendas. Em 2022, a Ionis entrou no campo da edição de genes pela primeira vez em uma parceria com a Metagenomi. A Ionis pagou US$ 80 milhões para que os dois trabalhassem juntos em quatro projetos de edição de genes.
O primeiro grande sucesso comercial da Ionis foi o Spinraza, que foi aprovado pelo FDA em 2016 para tratar a atrofia muscular espinhal. Um ensaio clínico mostrou que o Spinraza poderia salvar a vida de bebês que de outra forma morreriam antes de completar dois anos de idade, ou pelo menos dar-lhes mais anos de vida. A Ionis ganhou US$ 327 milhões com o medicamento no ano seguinte. No entanto, a Ionis recebeu apenas cerca de 12 a 18 por cento dos bilhões em receita das vendas do medicamento, sob seu acordo com a parceira de comercialização Biogen. Isso foi criticado por muitos investidores. A Ionis também experimentou uma série de reveses quando parceiros de comercialização decidiram não levar medicamentos viáveis ao mercado com base em decisões corporativas do parceiro de comercialização.
Independência parcial Em 2019, o CEO e fundador Stanley Crooke renunciou ao cargo de CEO para atuar como presidente do conselho. O conselho convenceu Brett P. Monia a se tornar o novo CEO. Monia anunciou que a empresa começaria a reduzir sua dependência de parceiros e começaria a comercializar seus próprios medicamentos. A empresa formou suas próprias equipes de vendas e regulatórias. A Ionis disse que também começaria a lançar mais medicamentos de forma independente.
Em dezembro de 2024, a Ionis Pharmaceuticals obteve a aprovação do FDA para o Tryngolza (olezarsen), um tratamento para a síndrome da quilomicronemia familiar (FCS), uma condição genética rara e fatal que impede o corpo de quebrar adequadamente as gorduras. O Tryngolza marcou a primeira vez que a Ionis levou o medicamento ao mercado por si só, em vez de depender de um parceiro. A Ionis pretende eventualmente obter aprovação para usar o medicamento para uma gama mais ampla de pacientes. Em 2025, um ensaio clínico de fase 3 mostrou que ele reduzia os triglicerídeos no corpo em até 72% como um potencial tratamento para hipertrigliceridemia grave (sHTG).
Em 2025, o FDA aprovou o Dawnzera, uma profilaxia para tratar o angioedema hereditário, uma doença genética rara que causa inchaço incomum.
Operações A Ionis é uma desenvolvedora de medicamentos de terapia antissenso, que modificam o RNA para tratar doenças neurológicas ou cardiovasculares, ou potencialmente para doenças infecciosas como câncer, vírus e problemas inflamatórios. As terapias antissenso fornecem um segmento de código genético que se liga a RNAs mensageiros para bloquear ou aumentar a produção de proteínas específicas no corpo. Diferentes metodologias (interferência de RNA, micro-RNA e oligonucleotídeos) são usadas para modificar o RNA para diferentes aplicações. Por exemplo, um medicamento baseado em antissenso pode se ligar à porção de uma fita de DNA que produz proteínas que causam um problema médico, inibindo a produção das proteínas, em vez de se ligar às proteínas após as células já as terem produzido.
Frequentemente, a Ionis desenvolve um medicamento para testes em pequena escala. Em seguida, se um medicamento mostra promessa, ela encontra um parceiro que paga uma taxa inicial para apoiar o desenvolvimento, além de pagar uma taxa de licenciamento com base no volume para usar as patentes resultantes em produtos comerciais. Esse parceiro assume a comercialização do medicamento se ele for bem-sucedido. A Ionis frequentemente faz parceria com a Biogen para medicamentos neurológicos, Novartis para medicamentos cardiovasculares e Roche para ensaios clínicos de fase 3. No entanto, em 2024, lançou seu primeiro medicamento comercializado de forma independente, e disse que começaria a reduzir sua dependência de parceiros. Em 2024, a Ionis também tem tratamentos para FUS-ALS, Angelman e outros em estágio avançado de desenvolvimento para os quais detém direitos exclusivos, sem um parceiro de comercialização.
A Ionis desenvolveu a maioria das patentes antissenso mais importantes. Muitas de suas patentes antissenso de primeira e segunda geração expiraram, embora continue a licenciar patentes mais novas para antissenso de geração 2.5 e antissenso conjugado com ligante (LICA). Também possui as patentes de tratamentos específicos, como Spinraza, Wainua, Tryngolza e outros medicamentos em desenvolvimento.