thumb|150px|direita|Adrenalina thumb|150px|direita|Noradrenalina Os receptores adrenergicos, ou adrenoceptores, pertencem a família dos receptores acoplados a proteína G (GPCRs) e desempenham um papel fundamental na mediação das respostas do sistema nervoso simpático. Esses receptores são ativados pelas catecolaminas endógenas, adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina), e estão amplamente distribuídos em diferentes tecidos e órgãos.
A ativação dos receptores adrenérgicos desencadeia respostas fisiológicas associadas a resposta de “Luta e Fuga” como aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo), dilatação das pupilas (midríase), mobilização de reservas energéticas (glicogenólise e lipólise) e redistribuição do fluxo sanguíneo para os músculos esqueléticos, enquanto reduz o fluxo para Órgãos menos essenciais em situações de estresse agudo.
Os adrenorreceptores são classificados em dois principais grupos:
Receptores a- adrenergicos: incluem os subtipos a1 e a2. O subtipo a1 está associado a vasoconstrição e aumento da pressão arterial, enquanto o a2 modula a liberação de neurotransmissores, exercendo efeito inibitório no sistema nervoso central.
Receptores b-adrenérgicos: divididos em b1, b2 e b3. O b1 predomina no coração, aumentando a contratilidade e a frequência cardíaca. O b2 esta associado a broncodilatação e relaxamento da musculatura lisa vascular. O b3 atua principalmente na lipólise do tecido adiposo.
Subtipos Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, α e β, apresentando vários subtipos:
os receptores α têm os subtipos α1 (um receptor acoplado a uma proteína GQ) e α2 (um receptor acoplado Gi). A fenilefrina é um agonista seletivo do receptor α. os receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. Todos os três estão ligados às proteínas Gs, que por sua vez estão ligadas à adenilato ciclase. Agonista obrigatório, assim, provoca um aumento na concentração intracelular do segundo mensageiro AMPc. Na mesma direção, os efetores do AMPc incluem proteína quinase dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares após a ligação do hormônio. A isoprenalina é um agonista seletivo.
thumb|400px|none|O mecanismo dos receptores adrenérgicos. A adrenalina e noradrenalina são os ligantes endógenos dos receptores, tanto do α1, α2 e β. Receptores α1 associado a proteína GQ, resulta num aumento intracelular de Ca2 +, que resulta na contração do músculo liso. α2, por outro lado, associados a proteína Gi, o que provoca uma diminuição da atividade AMPc, por exemplo, resultando no relaxamento do músculo liso. Os β receptores, associados a proteína Gs, leva a um aumento da atividade de AMPc intracelular, resultando por exemplo, na contração do músculo cardíaco, relaxamento do músculo liso e glicogenólise
Funções Papel na circulação A adrenalina se liga em ambos receptores, α e β, causando vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente. Embora os receptores α sejam menos sensíveis a adrenalina, quando ativados, irá substituir a vasodilatação mediada pelos receptores β. O resultado é que altos níveis circulantes de adrenalina causam vasoconstrição. Em baixos níveis circulantes de epinefrina, a estimulação aos receptores β domina, produzindo uma total vasodilatação.
Receptores α Os receptores α possuem várias funções em comum, mas também efeitos individuais. Entre os efeitos comuns, ou de forma inespecífica, incluem: Vasoconstrição das artérias coronárias Vasoconstrição das veias Diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal
Receptores α1 O receptores são membros da superfamília de receptores associados à proteína G. Ao ser ativados por seu ligante, uma proteína heterodimérica G, chamada Gq, ativa a fosfolipase C, que quebra o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 interagem com os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático, liberando o cálcio que estava retido para o citoplasma. Este aciona todos os outros efeitos.
Ações específicas do receptor α1 envolve sobretudo contração do músculo liso. Ela provoca vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos, incluindo os da pele e do sistema gastrointestinal além dos rins (artéria renal) e no cérebro.Circulation & Lung Physiology I M.A.S.T.E.R. Learning Program, UC Davis School of Medicine Outras áreas de contração do músculo liso são: uretra ducto deferente pelos (músculo eretor de pelo) útero (na gravidez) bronquíolos (embora possua efeito menor do que o efeito relaxante do receptor β2) vasos sanguíneos do corpo ciliar (a estimulação provoca midríase)
Outros efeitos incluem a glicogenólise e a gliconeogênese a partir do tecido adiposo e da reserva de glicogênio do fígado, bem como a secreção de glândulas sudoríparas e a reabsorção de Na+ nos rins. Alguns antagonistas são usados na hipertensão.
Receptores α2 O receptor está acoplado a uma proteína Gi. Sua ativação causa a inibição da atividade da adenilato ciclase com consequente redução dos níveis de AMPc. Não há abertura de canais de Ca++ necessários para a liberação do neurotransmissor.
Existem três subtipos homólogos de receptores α2: α2A, α2Β e α2C.
As ações específicas do receptor α2 incluem: Inibição da insulina no pâncreas Indução da liberação de glucagon do pâncreas. contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal. feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)
Receptores β Receptores β1 As ações específicas do receptor β1 incluem: Aumento do débito cardíaco, através do aumento da freqüência cardíaca e do aumento do volume expulso com cada batimento (aumento da fração de ejeção). liberação de renina nas células justaglomerulares. lipólise no tecido adiposo
Receptores β2 O receptor β2 é um receptor polimórfico e é o receptor adrenérgico predominante nos músculos lisos que causam o relaxamento visceral. entre as suas funções conhecidas estão: relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios; Lipólise do tecido adiposo. relaxamento do esfíncter urinário, gastrointestinais e do útero grávido; relaxamento da parede da bexiga; dilatação das artérias do músculo esquelético; glicogenólise e gliconeogênese aumento da secreção das glândulas salivares; inibição da liberação de histamina dos mastócitos; aumento da secreção de renina dos rins, Brônquios.
Receptores β3 É o receptor adrenérgico que predominantemente causa efeitos metabólicos, nas quais as ações específicas do receptor β3 incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo, está também presente na bexiga no musculo detrusor.
Comparações Tipo de Receptor Potencial do agonista Ação seletiva dos agonistas Mecanismo Agonistas Antagonistas α1:A, B, D† norepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol contração do músculo liso, midríase, vasoconstricção de pele, mucosas e de visceras abdominais e constrição do esfíncter anal e da bexiga urináriaGq: fosfolipase C (PLC) ativada, IP3 e aumento da concentração de cálcio(Agonistas alfa-1) Noradrenalina Fenilefrina Metoxamina Cirazolina Xylometazolina (Bloqueadores alfa-1) Alfuzosina Doxazosina Fenoxibenzamina Fentolamina Prazosina Tamsulosina Terazosina α2:A, B, C norepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol contração do músculo liso e inibição da neurotransmissão Gi: adenilato ciclase inativada, queda na concentração deAMPc(Agonistas Alfa-2) Dexmedetomidina Clonidina Lofexidina Xylazina Tizanidina Guanfacina (Bloqueadores alfa-2) Ioimbina Idazoxan β1 isoprenalina > epinefrina = norepinefrinaefeito dromotrópico, inotrópico, e cronotrópico positivo Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPcNoradrenalina Isoprenalina Dobutamina (Beta bloqueadores) Metoprolol Atenolol β2 isoprenalina > epinefrina >> norepinefrina relaxamento do músculo liso (Ex: Broncodilatação) Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPc (Short/long) Salbutamol (Albuterol nos EUA) Formoterol Isoprenalina Levalbuterol Metaproterenol Salmeterol Terbutalina Ritodrine (Beta bloqueadores) Butoxamina Propranolol β3 isoprenalina = norepinefrina > epinefrina Ativa a lipólise, relaxamento da bexiga urinária [Gs: ativação da adenilato ciclase, aumento de AMPcL-796568 Amibegron SolabegronSR 59230A
† Não há um receptor α1C. Por um tempo, houve um subtipo conhecido como C, mas mostrou-se idêntica a uma dos subtipos anteriormente descobertos. Para evitar confusão, a nomeação foi continuada com a letra D.
Reações adversas As reações adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de solubilidade.Helfand M, Peterson K, Dana T. Drug class review on beta adrenergic blockers. 2007 Esses fármacos são bem tolerados na prática clínica, embora determinados efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam fadiga, depressão, capacidade de exercício diminuída, disfunção sexual e crises de asma. No entanto, estudoWiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD002003. que analisou a relação entre suspensão do tratamento anti-hipertensivo e efeitos colaterais não encontrou diferenças entre os usuários de betabloqueadores ou de placebo, em relação aos principais efeitos indesejáveis descritos acima. Além disso, a porcentagem de suspensão do tratamento foi semelhante nos grupos placebo e betabloqueador.
Os betabloqueadores também têm sido relacionados a efeitos metabólicos indesejáveis que podem influenciar a evolução do paciente com hipertensão arterial, sobretudo quando associados à síndrome metabólica.Che Q, Schreiber MJ, Rafey MA. Beta-blockers for hypertension: are they going out of style? Cleveland Clin J Med. 2009;76:533-42. Os principais efeitos metabólicos são observados com os betabloqueadores mais antigos, que não apresentam ação vasodilatadora periférica, pois o aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de glicose e reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera intolerância à glicose.Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pedersen C. Metabolic effects of beta-adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:209-17 Em consequência, tem sido correlacionado o aparecimento de novos casos de diabetes com o uso de betabloqueadores, como observado em recente metanáliseBangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta-blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2007;100:1254-62. de ensaios clínicos que utilizaram betabloqueadores por pelo menos um ano. No entanto, os autores chamam atenção para o fato de que o aparecimento de diabetes foi observado apenas com o atenolol, mas não nos estudos que utilizaram metoprolol ou propranolol, como demonstrado em alguns estudos, principalmente envolvendo o atenolol a novos casos de diabetes.
Apesar disso, o clássico estudo britânico UKPDSUK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol andcaptopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713-20. já mencionado mostrou que o bom controle da pressão arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefícios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Portanto, pacientes diabéticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos,Balamuthusamy S, Molnar J, Adigopula S, Arora R. Comparative analysis of beta-blockers with other antihypertensive agents on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Am J Ther. 2009;16:133-42. se apresentarem indicação compulsória associada e mesmo como uma segunda ou terceira opção terapêutica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II.