thumb|200px|Estrutura da glutationa na sua forma oxidada. Uma ligação dissulfureto é formada entre os grupos tiol das cisteínas. Glutationa, glutationo ou glutatião (γ-glutamilcisteinilglicina) é um tripeptídeo linear, com uma ligação 'Y-amida incomum, constituído por três aminoácidos: ácido glutâmico, cisteína e glicina, sendo o grupo tiol da cisteína o local ativo responsável pelas suas propriedades bioquímicas. É um antioxidante hidrossolúvel que está profusamente distribuída em tecidos animais, vegetais e em microrganismos, existe, na maioria das células, em concentrações compreendidas entre 1 e 8 mM, estando, geralmente, na sua maior quantidade no fígado. É o tiol mais prevalente e o mais abundante peptídeo de baixo peso molecular. Ao longo dos processos evolutivos foi adaptada para realizar uma gama diversa de funções, participando de vários processos metabólicosTapiero, H., Tew, K.D. (2003) The importance of glutathione in human disease. Elsevier, Biodedecine & Pharmacotherapy, 57(3-4), pp. 145-155.
A Glutationa pode ser encontrada na forma reduzida (GSH) ou oxidada (GSSG, forma dimerizada da GSH). A razão GSH/GSSG é normalmente utilizada para estimar o estado redox dos sistemas biológicos, sendo extremamente importante. Em situações normais a GSSG representa apenas uma pequena fracção da glutationa total (menos de 10%).
Descoberta Foi descrito pela primeira vez, em 1888 por Rey-Pailhade, como “philothion”, designando simplesmente algo que continha enxofre, posteriormente cristalizado por diversos investigadores, onde se verificou a presença relevante deste elemento, sendo assim designado de glutationa (L-gama-glutamil-L-cisteinilglicina)Penninckx, M. (1999) A short review on the role of glutathione in the response of yeasts to nutritional, environmental, and oxidative stresses. Elsevier, Enzyme and Microbial Techonology, 26(9-10), pp. 737-739.
Função A glutationa está omnipresente na célula, onde: participa em reações que envolvem a síntese de proteínas e ácidos nucleicos; participa também em reações de metabolização de peróxidos (na metabolização da água-oxigenada (H2O2), e de outros peróxidos de hidrogênio)Bonnefoy, M., Drai, J., Kostka, T. (2002) Antioxidants to slow aging, facts an perspectives. Presse Med, 31(25), pp. 1174-84; ajuda na desintoxicação de antidepressivos e benzodiazepinas; participa da inativação de radicais livres; é frequente a formação de conjugados de glutationa com uma grande variedade de compostos de origem, tanto endógena quanto exógenaHuber, P. C., Almeida, W. P., & Fátima, Â. de. (2008). Glutationa e enzimas relacionadas: papel biológico e importância em processos patológicos. Química Nova, 31(5), 1170–1179. doi:10.1590/s0100-40422008000500046; atua como cofator para diversas enzimas como glutationa-peroxidase; atua na metabolização de xenobióticos como cofator da glutationa-S-transferase; está envolvida no metabolismo do ácido ascórbico; tem um papel determinante na resposta imuneCarolis, C., Perricone, C. Perricone R. (2009) Glutathione: A key player in autoimmunity. Elsevier, Autoimmunity Reviews, 8(8), pp.697-701; importante para a síntese de DNA, síntese proteínas, síntese de prostaglandinas, para o transporte de aminoácidos, e ativações enzimáticasPark, W.H., You, B.R. (2010) Gallic acid induced lung cancer cell death is related to glutathione; depletion as well as reactive oxygen species increase. Toxicology in Vitro, 24(5), pp. 1356-1362; está envolvida na manutenção da comunicação entre as células, na prevenção da oxidação dos grupos tiol presentes nas proteínas e no transporte do cobre intracelularSies, H. (1999) Glutathione and its role in celular functions. Elsevier, Free Radical Biology & Medicine, 27(9), pp. 916-920..
A mitocôndria e o núcleo têm a sua própria reserva de GSH, de importância crucial na proteção destas estruturas contra a ação das espécies reativas de oxigênio.
Síntese e Catabolismo (degradação) A glutationa é sintetizada no fígado em dois passos, catalisados pela γ-glutamil-cisteina-sintetase (GCS) e pela glutationa-sintetase, usando o glutamato e a cisteína como substratos, formando o dipeptídeo γ-GluCys, o qual se combina com a glicina numa reação catalisada pela glutationa sintetase (GS) para a geração de GSH. A adenosina trifosfato (ATP) é co-substrato para ambas as enzimas. O nível intracelular de GSH é regulado por feedback, sendo a atividade da GCS inibida pelo seu produto finalMisra, I., Griffith, O.W. (1998) Expression and Purification of Human γ-Glutamylcysteine Synthetase. Elsevier, Protein Expression and Purification, 13(2), pp. 268-275. A GSH é distribuída, através da circulação sanguínea, para todos os tecidos.
A degradação da GSH e GSSG ocorre ao nível extracelular e, especialmente, ao nível renal, numa reação catalisada pela γ-glutamiltranspeptidase (GGT) e pela cisteinil-glicina-dipeptidaseBertini, E., Federici, G., Pastore, A., Piemonte, F. (2003) Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification. Elsevier, Clinica Chimica Acta, (333),pp.19-36. As etapas da degradação são: (1) Catabolismo extenso internamente nos espaços apicais, bem como no interior de compartimentos sinusoidais de algumas espécies; (2) Recaptação celular de alguns produtos de degradação; (3) Utilização intracelular destes produtos de degradação, ou conversão de conjugados de cisteína (Cys-SR) em ácido mercaptúrico. O catabolismo de conjugados de glutationa leva à formação de conjugados com a cisteína. Estes conjugados são transportados de novo para as células, onde podem funcionar como substrato para as N-acetiltransferases, com o intuito de gerar conjugados com a N-acetilcisteína (N-Acetil-Cys-SR), ou ácidos mercaptúricos. Estes ácidos são depois exportados a partir de células com a finalidade de eliminá-los através da urina ou fezesBonnefoy, M., Drai, J., Kostka, T. (2002) Antioxidants to slow aging, facts an perspectives. Presse Med, 31(25), pp. 1174-84..
Defesa Antioxidante A ação antioxidante consiste na neutralização de radicais livres e redução do peróxido de hidrogênio. A glutationa é a primeira linha de defesa contra ROS, que o organismo humano concretiza a favor da sua homeostasiaFranklin, C.C. (2010) Enhanced glutathione: biosynthetic capacity promotes resistence to AS3+- induced apoptosis. Toxicology Letters, 193(1), 33-40. Na célula existem duas formas principais de defesa antioxidante: enzimática e não enzimática. A defesa enzimática compreende várias enzimas do ciclo redox da glutationa (glutationa redutase e glicose-6-fosfato-desidrogenase), sendo mais importante a GPx (Glutationa peroxidase). Existem ainda outros sistemas enzimáticos na defesa antioxidante, que inserem no seu mecanismo a enzima superóxido dismutase (SOD) e a catalase. A primeira faz com que ocorra a dismutação do radical superóxido em peróxido de hidrogênio e oxigênio, já a segunda converte o peróxido de hidrogênio em água e oxigênio molecular. É através destes sistemas que muitas das reações prejudiciais são evitadas ou alteradasBeattie, M.C., et alii. (2010) Effect of glutathione: redox state on Leydig ceel susceptibility to acute oxidative stress. Molecular and Cellular Endocrinology, 323(2), pp. 147-154. Destoxificação O metabolismo de xenobióticos manifesta-se em duas etapas: funcionalização (fase I), onde o componente a ser excretado sofre uma alteração química da molécula, que pode ser provocada por oxidação, redução ou hidrólise; conjunção (fase II), onde a molécula vai ser preparada para poder ser expulsa pelo organismo, para isso acopla-se a molécula que servirá como meio de transporte. A fase II só é funcional caso haja um grupo reativo adequado para a conjugação, esse grupo reativo necessário à fase II é adquirido com a primeira faseFlanagan, R.J., Taylor, A., Watson, I.D., Whelpton, R. (2007) Fundamentals of analytical toxicology. Londres, Wiley. A conjugação dos xenobióticos com a glutationa, efetuando a destoxificação, é catalisada por uma família de GST (Glutationa-S-transferase). Estas enzimas estão presentes na maioria dos tecidos, embora em concentrações mais elevadas no fígado, intestino, rim, testículos, glândula supra-renal e pulmão, onde se localizam no citoplasma numa percentagem de 95%, e no retículo endoplasmático cerca de 5%Höehr, N.F., Júnior, L.R., Kubota, L.T. (2001) Sistema antioxidante envolvendo o ciclo metabólico da glutationa associado a métodos electroanalíticos na avaliação do stresse oxidativo. Quimica Nova, 24(1), pp.112-119.
Na saúde A glutationa é uma molécula determinante em diversos processos celulares e como tal, qualquer alteração na sua homeostasia pode influenciar a etiologia e/ou progressão de diversas doenças humanasBallatori, N., et alii. (2009) Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases. The Journal of Biological Chemistry, 390,pp. 191-214. Diversos estudos descrevem o decréscimo dos níveis de glutationa com o aumento da idade de uma pessoa, estando assim implicado com o aparecimento de certas doenças associadas ao envelhecimentoForman, H.J., Rinna, A., Zhang, H. (2009) Glutathione: Overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Molecular Aspects of Medicine, 30, pp.1-12. Os níveis de glutationa são um indicador muito sensível da funcionalidade e viabilidade celularAnazetti, M.C., Melo, P.,S. (2007) Morte celular por Apoptose : uma visão bioquímica e molecular. Metrocamp Pesquisa, 1 (1), pp. 37-58.
Características físicas Aspecto - cristais incolores ou pó cristalino ou branco; Solubilidade: pouco solúvel no etanol a 96% e no cloreto de metilo, porém facilmente solúvel na água.
Ligações externas Monografia - Glutationa
Categoria:Antioxidantes Categoria:Coenzimas Categoria:Tióis Categoria:Ácidos dicarboxílicos Categoria:Amidas