Antineoplásicos, também conhecidos como medicamentos anticancerígenos ou fármacos antineoplásicos, são medicamentos usados para tratar tumores malignos. Esses medicamentos atuam por meio de vários mecanismos para matar ou inibir células cancerígenas com o objetivo de tratar tumores malignos. Com base em suas ações farmacológicas, os medicamentos antineoplásicos podem ser divididos em fármacos citotóxicos e não citotóxicos, sendo os primeiros constituídos principalmente por medicamentos tóxicos ao DNA e os últimos compostos principalmente por medicamentos antineoplásicos de alvo molecular. Os medicamentos antineoplásicos comumente utilizados incluem a cisplatina, doxorrubicina, paclitaxel e imatinibe.
Os medicamentos citotóxicos tradicionais, devido à falta de seletividade suficiente para as células cancerígenas, causam diferentes graus de danos às células dos tecidos normais ao mesmo tempo em que atacam as células do câncer. Por isso, antineoplásicos estão altamente ligados a efeitos adversos. No entanto, com os avanços na biologia molecular de tumores e na medicina, os medicamentos antineoplásicos evoluíram dos citotóxicos tradicionais para os não citotóxicos. Os medicamentos não citotóxicos caracterizam-se por sua alta seletividade e por um alto índice terapêutico, oferecendo vantagens clínicas significativas.
Usos Os agentes antineoplásicos são usados principalmente em ambientes médicos para tratar o câncer. Como alguns medicamentos antineoplásicos também apresentam atividade antiviral, eles são utilizados no tratamento de certas doenças infecciosas virais. Certos medicamentos baseados em hormônios esteroides (usados na terapia endócrina), embora não possuam atividade antineoplásica direta, podem regular o equilíbrio hormonal no corpo e suprimir certos adenocarcinomas funcionais, tornando-os comumente usados em terapias combinadas com agentes antineoplásicos. Adicionalmente, os antineoplásicos são empregados em pesquisas científicas para compreender melhor a biologia molecular do câncer através do estudo de seus efeitos farmacológicos.
História
O primeiro medicamento antineoplásico, a mostarda nitrogenada (clormetina), foi desenvolvida na década de 1940 por Louis S. Goodman e Alfred Gilman, Sr., por meio da modificação química do gás mostarda (quimicamente conhecido como sulfeto de diclorodietil). Posteriormente, o cloridrato de clormetina foi aprovado para uso clínico em 1949 como o primeiro medicamento antineoplásico para o tratamento de linfoma e linfoma de Hodgkin. O primeiro medicamento à base de mostarda nitrogenada aromática, o clorambucil, foi aprovado em 1957 para o tratamento da leucemia linfocítica crônica.
Os primeiros medicamentos antineoplásicos foram, em sua maioria, identificados por meio de triagem aleatória utilizando tumores transplantáveis em animais. As células tumorais exibem atividade fosforamidase maior que a das células normais, e o grupo fosforila, atuando como um grupo retirador de elétrons, reduz a densidade da nuvem eletrônica no átomo de nitrogênio nas mostardas nitrogenadas. Baseando-se nesse princípio, H. Arnold sintetizou a ciclofosfamida em 1957, o que se tornou um sucesso clínico. No mesmo ano, Charles Heidelberger e seus colegas sintetizaram a 5-fluoruracila baseando-se no princípio da isoeletronicidade, alcançando também sucesso clínico. Esses dois fármacos foram os primeiros antineoplásicos eficazes sintetizados com base em princípios teóricos.
No início do século XX, Paul Ehrlich propôs o conceito de uma "bala mágica", imaginando compostos específicos que pudessem direcionar medicamentos aos locais da doença, reduzindo danos a tecidos ou células normais. Este foi o conceito inicial das terapias-alvo. Em 1948, D. Pressman e G. Keightley sugeriram o uso de anticorpos como inibidores do crescimento celular e carreadores para radionuclídeos, lançando as bases para os medicamentos antineoplásicos direcionados e para as terapias à base de anticorpos monoclonais. Em 1951, W.H. Bellwalt usou anticorpos marcados com iodo-131 para tratar tumores da tireoide. Em 1958, Georges Mathé uniu anticorpos ao metotrexato para o tratamento de leucemia. Em 1972, T. Ghose e colaboradores ligaram o clorambucil a anticorpos para tratar o melanoma. Esses experimentos validaram a viabilidade de usar anticorpos como medicamentos antineoplásicos ou transportadores, mas os anticorpos utilizados eram policlonais, com especificidade e eficácia limitadas. Em 1975, Georges J. F. Köhler e César Milstein desenvolveram a tecnologia de anticorpos monoclonais. Devido à alta especificidade dos anticorpos monoclonais, os medicamentos antineoplásicos-alvo começaram a usá-os como carreadores, levando ao desenvolvimento de inúmeros medicamentos baseados em anticorpos monoclonais.
A pesquisa sobre a bioatividade antineoplásica de complexos metálicos de platina começou na década de 1960, quando o fisiologista americano Barnett Rosenberg e colegas, ao estudarem os efeitos de campos eletromagnéticos sobre o crescimento de micro-organismos, descobriram que a Escherichia coli parava de se dividir e proliferar perto de eletrodos de platina em um meio contendo cloreto de amônio. Estudos posteriores confirmaram que a cis-diclorodiaminoplatina(II) e a cis-tetraclorodiaminoplatina(IV) inibiam a proliferação celular. Rosenberg e seus colaboradores conduziram experimentos em camundongos com sarcoma-180 e leucemia L1210, demonstrando a atividade anticancerígena da cisplatina, o que a levou a entrar em ensaios clínicos em 1971. Em 1978, a FDA aprovou a cisplatina para tratar o câncer testicular e o câncer de ovário. A carboplatina, uma droga complexa de platina de segunda geração, foi introduzida nos anos 1980, e a primeira platina quiral, a oxaliplatina, foi aprovada em 1996.
Em 1962, Monroe Eliot Wall e Mansukh C. Wani começaram a estudar os componentes ativos antineoplásicos da casca do teixo. Wall extraiu o paclitaxel da casca do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) em 1967, com um rendimento de apenas 0,014%. Wani usou o paclitaxel extraído para preparar monocristais, determinando sua estrutura química em 1971 através de técnicas de espalhamento de raios X. Em 1979, a bióloga Susan Band Horwitz identificou o alvo do paclitaxel como sendo a tubulina. Em 1984, o Instituto Nacional do Câncer conduziu os ensaios clínicos de fase I do paclitaxel, que mostraram excelente eficácia contra o câncer de mama e o câncer de ovário. Em 1989, Robert Anthony Holton, da Universidade do Estado da Flórida, extraiu o precursor do paclitaxel, a 10-desacetilbacatina (10-DBA), das folhas do teixo europeu, com um rendimento de cerca de 0,1%, e utilizou-o para a produção semissintética do paclitaxel, resolvendo o problema do rendimento insuficiente do paclitaxel natural.
No final da década de 1990, a Ciba-Geigy (que se fundiu com a Sandoz em 1996 para formar a Novartis) desenvolveu o primeiro medicamento antineoplásico de alvo molecular, o imatinibe, através de triagem direcionada. Em junho de 1998, o imatinibe entrou em ensaios clínicos de fase I e, em questão de semanas, as contagens de glóbulos brancos dos 31 pacientes participantes voltaram ao normal. Apenas 32 meses depois, a Novartis apresentou o pedido para a aprovação do novo medicamento globalmente e, em 27 de março de 2001, a FDA concedeu status de revisão prioritária. Em 10 de maio de 2001, o imatinibe foi aprovado para comercialização pela FDA antes mesmo de concluir os ensaios de fase III, tornando o processo de aprovação duas vezes mais rápido do que para drogas semelhantes. O sucesso do imatinibe abriu caminho para um novo modelo no desenvolvimento de antineoplásicos direcionados.
Classificação A variedade de medicamentos antineoplásicos utilizados na prática clínica é ampla e evolui rapidamente, com sua classificação ainda não totalmente padronizada. Geralmente, são categorizados com base em suas ações farmacológicas e alvos.
Classificação geral Fármacos citotóxicos Fármacos que atuam diretamente no DNA Agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas, aziridinas, mesilato, nitrosoureia, etc.) Complexos de platina metálica Bleomicinas Inibidores da DNA topoisomerase (fármacos que atuam na DNA topoisomerase 1, fármacos que atuam na DNA topoisomerase 2-beta) Fármacos que interferem na síntese de DNA (Antimetabólitos) Antagonistas do ácido fólico Antagonistas de pirimidinas (derivados de uracila, derivados de citosina) Antagonistas de purinas Antagonistas multi-alvo Fármacos que atuam em proteínas estruturais Fármacos que inibem a polimerização da tubulina (fármacos com um sítio de ligação na tubulina, fármacos com dois sítios de ligação na tubulina) Fármacos que inibem a despolimerização da tubulina Fármacos que interferem na função das ribonucleoproteínas Fármacos que afetam o suprimento de aminoácidos Fármacos não citotóxicos Inibidores de cinase de pequenas moléculas Inibidores de proteassoma Inibidores de histona desacetilase Fármacos à base de anticorpos monoclonais Fármacos à base de oligonucleotídeos antissentido Outros antineoplásicos Fármacos que regulam o equilíbrio hormonal Fármacos com outros mecanismos antineoplásicos
Tipos de fármacos específicos + Classificação e farmacologia toxicológica dos agentes antineoplásicos Nome (Outro nome) Indicações e outros usos Mecanismo de ação Efeitos colateraisI. Fármacos que atuam diretamente no DNA1. Agentes alquilantesMostardas nitrogenadas Danos às células da medula óssea, causando mielossupressão Danos às células epiteliais intestinais, causando náuseas e vômitos Danos às células epidérmicas capilares, causando perda de cabelo