O ácido acetilsalicílico ou AAS (C9H8O4), conhecido popularmente como aspirina, nome de uma marca que se tornou de uso comum, é um fármaco da família dos salicilatos. É utilizado como medicamento para tratar a dor (analgésico), a febre (antipirético) e a inflamação (anti-inflamatório não esteroide), devido ao seu efeito inibidor, não selectivo, da ciclo-oxigenase.
É também utilizado para tratar inflamações específicas tais como a síndrome de Kawasaki, a pericardite ou a febre reumática. Se administrada a aspirina pouco depois dum ataque cardíaco, o risco de morte diminui e seu uso a longo prazo ajuda a prevenir ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais e coágulos sanguíneos em pessoas suscetíveis. Pode diminuir o risco de padecer de certos tipos de cancro, especialmente do cancro colorrectal. No tratamento de dor ou febre, os efeitos começam a fazer-se sentir cerca de trinta minutos depois. O ácido acetilsalicílico é o anti-inflamatório não esteroide (AINE) por excelência e funciona de forma idêntica a outros AINE, ainda que bloqueie o normal funcionamento das plaquetas (antiagregante plaquetar).
Entre os efeitos secundários mais comuns estão a dispepsia e os efeitos secundários mais importantes a úlcera péptica, a perfuração do estômago e o agravamento da asma. O risco de hemorragia aumenta em pessoas mais velhas, consumidores de álcool, doutros anti-inflamatórios não esteroides ou de anticoagulantes. A aspirina não se recomenda em mulheres que se encontrem na última fase da gestação. No geral, também não é recomendada a crianças com infecções, devido ao risco de sofrer a síndrome de Reye, e em doses elevadas pode provocar tinidos (zumbido nos ouvidos).
O ácido salicílico, presente nas folhas do salgueiro (Salix), tem sido utilizado pela humanidade há pelo menos 2400 anos. O ácido acetilsalicílico foi sintetizado pela primeira vez pelo químico francês Charles Frédéric Gerhardt em 1853, ao combinar o salicilato de sódio com cloreto de acetila. Na segunda metade do século XIX outros químicos descreveram a sua estrutura química e criaram métodos mais eficientes para sua síntese. Em 1897, os cientistas da Bayer começaram a estudar a aspirina como um possível substituto menos irritante que os medicamentos de salicilato comuns. No entanto, antes de 1899, a Bayer conferiu ao fármaco o nome Aspirina e passou a comercializar a marca em todo mundo, os direitos da empresa sobre a marca perderam-se ou foram vendidos em muitos países. A sua popularidade cresceu durante a primeira metade do século XX, o que conduziu a uma forte concorrência entre diferentes marcas e produtos cujo princípio activo era o ácido acetilsalicílico.
A aspirina é um dos medicamentos mais utilizados no mundo, com um consumo estimado em 40 000 toneladas anuais, o que representa entre 50 000 e 120 000 milhões de pastilhas. Consta na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, onde se classificam os medicamentos essenciais que todo o sistema de saúde deve ter. A aspirina também está disponível como medicamento genérico e o custo por grosso nos países desenvolvidos em 2014 estava entre os 0,002 e 0,025 dólares (USD) por dose. No caso dos Estados Unidos, em 2015 um mês de medicação acarretava um custo em media inferior a 25 dólares (USD).
Descoberta
No século V a.C., Hipócrates, médico grego e pai da medicina científica, escreveu que o pó ácido da casca do salgueiro ou chorão (que contém salicilatos mas é potencialmente tóxico) aliviava dores e diminuía a febre. , acesso em 20 de setembro de 2013 Esse remédio também é mencionado em textos das civilizações antigas do Médio Oriente, Suméria, Egito e Assíria. Os nativos americanos usavam-no também para dores de cabeça, febre, reumatismo e tremores. O reverendo Edmund Stone, de Chipping Norton no condado de Oxford, Reino Unido, redescobriu em 1763 as propriedades antipiréticas da casca do Salgueiro e as descreveu de forma científica.
O princípio activo da casca, a salicina (do nome latino do salgueiro Salix alba) foi isolado na sua forma cristalina em 1828 pelo químico alemão Johan BuchnerBuchner, A. (1828). "Ueber das Rigatellische Fiebermittel und über eine in der Weidenrinde entdeckte alcaloidische Substanz (Sobre o antipirético de Rigatellie sobre uma substância alcalóide descoberta na casca de salgueiro)". Repertorium für die pharmacie... Bei J. L. Schrag. pp. 405–. e em 1829 pelo farmacêutico francês Henri Leroux,Leroux, H. (1830). "Mémoire relatif à l'analyse de l'écorce de saule et à la découverte d'un príncipe immédiat propre à remplacer le sulfate de quinine"] (Memorial a respeito da casca de salgueiro e a descoberta de uma substância adequada para substitiuir imediatamente o sulfato de quinino )". Journal de chimie médicale, de pharmacie et de toxicologie. Chez Béchet jeune. 6: 340–342. que obteve uma quantidade maior. Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria descreveu a descoberta de uma substância nova, o Ácido salicílico,Piria (1838) "Sur de neuveaux produits extraits de la salicine" (Sobre novos produtos extraídos da salicina), Comptes rendus … 6: 620–624. Na p, 622, Piria menciona "Hidreto de salicilato" (ácido salicílico). através da hidrólise da salicina, em Glicose e Álcool salicílico, seguida da oxidação deste.
Em 1897 o laboratório farmacêutico alemão Bayer conjugou quimicamente o ácido salicílico com acetato, criando o ácido acetilsalicílico (Aspirina), que descobriram ser menos tóxico. O ácido acetilsalicílico foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da farmácia e não recolhido na sua forma final da natureza. Foi a primeira criação da indústria farmacêutica. Foi também o primeiro fármaco vendido em tabletes.
E em julho de 1899 a Bayer começou a comercializar a aspirina, obtendo sucesso imediato.
direita|thumb|left|Salgueiro ou Chorão
Persistem dúvidas se foi Felix Hoffmann (como afirma a Bayer) ou Arthur Eichengrün (de acordo com vários peritos) quem inventou o método que criou o ácido acetilsalicílico.
A Bayer perdeu a marca registada Aspirina em muitos países após a Primeira Guerra Mundial, como reparação de guerra aos países aliados.
John Vane, do Royal College of Surgeons, demonstrou pela primeira vez o mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico, em Londres, 1971. Ele viria a receber o Prêmio Nobel da Medicina e Fisiologia pela sua descoberta em 1982.
Síntese do ácido acetilsalicílico
O processo de síntese consiste em tratar o ácido salicílico com anidrido acético, em presença de um pouco de ácido sulfúrico, que atua como catalisador. Técnicas como filtração a vácuo e recristalização podem ser empregadas.
No procedimento em escala laboratorial, percola-se, num erlenmeyer de 125 ml, 2,5 g de ácido salicílico, 6 ml de anidrido acético e algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se e aquece-se a mistura em banho-maria durante 10 minutos. Resfria-se e adicionam-se 10 a 15 ml de água destilada gelada para decompor o excesso de anidrido acético. Resfria-se até que a cristalização esteja completa. Filtra-se em funil de Büchner lavando com pequena quantidade de água destilada gelada.
Purifica-se o ácido acetilsalicílico por recristalização. Dissolve-se o produto em 10 ml de etanol num béquer de 100 ml e aquece-se em banho-maria. Adicionam-se 25 ml de água aquecida. Se houver precipitação, dissolve-se por aquecimento sob refluxo, banho-maria. Cobre-se o recipiente e deixa-se em repouso para resfriar. Separam-se os cristais obtidos por filtração.
Secam-se e pesam-se o cristais. Depois determina-se o ponto de fusão do ácido acetilsalicílico e compara-se ao valor tabelado.
center|thumb|600px|Síntese do ácido acetilsalicílico
Mecanismo de ação
thumb|160px|Estrutura da COX-2 inativada pelo ácido acetilsalicílico.
O ácido acetilsalicílico é um inibidor inespecífico da enzima ciclooxigenase (COX)LOIOLA, A. Drogas Antiagregantes Plaquetárias Parte I: Atualização. Revista Boa Saúde online, 7 de fevereiro de 2001. Acesso em 11 de maio de 2009 e, apesar ser considerado um AINEs, é o único que acetila irreversivelmente essas enzimas. As COX são enzimas fulcrais da cascata do ácido araquidónico, pela qual essa molécula, um lipídio presente nas membranas das células, é transformada em mediadores prostanoides. Há dois tipos, a COX-1, presente em quase todos os tecidos; e a COX-2 induzida localmente por citocinas produzidas por leucócitos em resposta a danos ou invasão microbiana. A COX-2 tem papel importante na geração da inflamação. Ela produz os mediadores prostanóides pró-inflamatórios, como algumas prostaglandinas e leucotrienos. A inibição dessas enzimas pelo ácido acetilsalicílico constitui o mecanismo principal dos seus efeitos anti-inflamatórios. A inibição da COX-1 é a responsável por muitos de seus feitos indesejados e também pelo seu efeito antiagregante plaquetar. Para mais detalhes sobre a inibição dessas enzimas, ler mecanismo de ação dos anti-inflamatórios não esteroides.
A redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de prostaglandina E2 pelas COX. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. Além disso, a inibição da resposta inflamatória diminui a quantidade de citocinas produzidas pelos leucócitos, algumas das quais, como a IL-1 actuam no centro nervoso da temperatura, produzindo febre. A ação central pode envolver a inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo; contudo, há alguma evidência de que as febres causadas por pirogénios endógenos que não agem através do mecanismo das prostaglandinas podem também responder à terapia com salicilatos.
O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas quando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, sensibilizarão as terminações nervosas locais da dor, que serão iniciadas por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina. O paracetamol actua de modo semelhante ao ácido acetilsalicílico enquanto analgésico periférico, e é preferível para esta função, se outros efeitos não são desejados. O paracetamol não é anti-inflamatório, nem antiplaquetar.
Os efeitos anti-inflamatórios também são largamente dependentes da inibição da produção de prostanoides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenômenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atração de mais leucócitos ao local. Além disso, os salicilatos são eficazes em neutralizar os radicais livres, moléculas produzidas na inflamação e altamente nocivas para os tecidos.
As plaquetas sanguíneas são activadas e se agregam em resposta à libertação de tromboxano A2, presente em seus grânulos. O ácido acetilsalicílico é particularmente eficaz em inibir a produção de tromboxano A2, resultando na diminuição da tendência de agregação plaquetar. Esse é o primeiro passo na formação de trombos arteriais; logo, o ácido acetilsalicílico diminui esses eventos. O efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico está relacionado com a capacidade de o composto agir como um dador de acetil à membrana da plaqueta. O ácido acetilsalicílico afecta a função das plaquetas inibindo a COX e impedindo desse modo a formação do tromboxano A2 (agente agregante). Esta ação é irreversível e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. O ácido acetilsalicílico pode também inibir a formação de prostaciclinas (prostaglandina I2), que são inibidores da agregação plaquetária nos vasos sanguíneos — esta ação, no entanto, é reversível. Estas ações podem ser dose-dependentes; contudo, há evidências de que doses inferiores a 100 mg por dia podem não inibir a síntese de prostaciclinas.
O efeito antirreumático é semelhante ao mecanismo analgésico e anti-inflamatório; os efeitos terapêuticos não se devem à estimulação do eixo pituitária-adrenal.