Sirolímus (DCPt) ou Sirolimo (DCB), também chamado de rapamicina, é um fármaco utilizado pela medicina como imunossupressor. É uma lactona macrocíclica produzida por organismos da espécie Streptomyces hygroscopicus.
Usos médicos Nos EUA, o sirolimus, como Rapamune, é indicado para a prevenção da rejeição de transplante de órgãos e para o tratamento da linfangioleiomiomatose; e, como Fyarro, na forma de partículas ligadas a proteínas, para o tratamento de adultos com tumor de células epitelioides perivasculares maligno (PEComa) localmente avançado irressecável ou metastático.
Na UE, o sirolimus, como Rapamune, é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em adultos com risco imunológico baixo a moderado que recebem um transplante renal e para o tratamento de pessoas com linfangioleiomiomatose esporádica com doença pulmonar moderada ou função pulmonar em declínio; e, como Hyftor, para o tratamento de angiofibroma facial associado ao complexo de esclerose tuberosa.
Prevenção da rejeição de transplante
A principal vantagem que o sirolimus tem sobre os inibidores da calcineurina é a sua baixa toxicidade para os rins. Pacientes transplantados mantidos com inibidores da calcineurina a longo prazo tendem a desenvolver insuficiência renal ou até mesmo falência renal; isso pode ser evitado usando sirolimus em seu lugar. É particularmente vantajoso em pacientes com transplantes renais devido à síndrome hemolítico-urêmica, pois é provável que esta doença recorra no rim transplantado se um inibidor da calcineurina for utilizado. No entanto, em 7 de outubro de 2008, a FDA aprovou revisões de rotulagem de segurança para o sirolimus para alertar sobre o risco de diminuição da função renal associada ao seu uso. Em 2009, a FDA notificou profissionais de saúde que um ensaio clínico conduzido pela Wyeth mostrou um aumento da mortalidade em pacientes com transplante de fígado estáveis após a mudança de um regime imunossupressor baseado em inibidor de calcineurina para o sirolimus. Um estudo de coorte de 2019 com quase 10.000 receptores de transplante de pulmão nos EUA demonstrou uma sobrevivência a longo prazo significativamente melhor usando sirolimus + tacrolimus em vez de micofenolato de mofetila + tacrolimus para terapia imunossupressora começando um ano após o transplante.
O sirolimus também pode ser usado isoladamente ou em conjunto com um inibidor da calcineurina (como o tacrolimus) ou micofenolato de mofetila, ou ambos, para fornecer regimes de imunossupressão livres de esteroides. Cicatrização prejudicada e trombocitopenia são possíveis efeitos colaterais do sirolimus; portanto, alguns centros de transplante preferem não usá-lo imediatamente após a operação de transplante, administrando-o apenas após um período de semanas ou meses. Seu papel ideal na imunossupressão ainda não foi determinado e continua sendo objeto de vários ensaios clínicos em andamento.
Linfangioleiomiomatose Em maio de 2015, a FDA aprovou o sirolimus para tratar a linfangioleiomiomatose (LAM), uma doença pulmonar rara e progressiva que afeta principalmente mulheres em idade fértil. Isso fez do sirolimus o primeiro medicamento aprovado para tratar esta doença. A LAM envolve a infiltração do tecido pulmonar com células semelhantes ao músculo liso com mutações do gene do complexo de esclerose tuberosa (TSC2). A perda da função do gene TSC2 ativa a via de sinalização mTOR, resultando na liberação de fatores de crescimento linfangiogênicos. O sirolimus bloqueia esta via.
A segurança e eficácia do tratamento da LAM com sirolimus foram investigadas em ensaios clínicos que compararam o tratamento com sirolimus a um grupo placebo em 89 pacientes por 12 meses. Os pacientes foram observados por 12 meses após o término do tratamento. Os efeitos colaterais mais comumente relatados no tratamento da LAM com sirolimus foram úlceras na boca e nos lábios, diarreia, dor abdominal, náuseas, dor de garganta, acne, dor no peito, inchaço nas pernas, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, tontura, dor muscular e colesterol elevado. Efeitos colaterais graves, incluindo hipersensibilidade e inchaço (edema), foram observados em pacientes com transplante renal.
Enquanto o sirolimus era considerado para o tratamento da LAM, ele recebeu a designação de medicamento órfão porque a LAM é uma condição rara.
A segurança do tratamento da LAM por sirolimus em pessoas com menos de 18 anos de idade não foi testada.
Revestimento de stent coronário
O efeito antiproliferativo do sirolimus também tem sido utilizado em conjunto com stents coronários para prevenir a reestenose em artérias coronárias após a angioplastia com balão. O sirolimus é formulado em um revestimento de polímero que permite a liberação controlada durante o período de cicatrização após a intervenção coronária. Vários grandes estudos clínicos demonstraram taxas de reestenose mais baixas em pacientes tratados com stents eluidores de sirolimus quando comparados com stents metálicos simples, resultando em menos procedimentos repetidos. No entanto, este tipo de stent também pode aumentar o risco de trombose vascular.
Malformações vasculares O sirolimus é usado para tratar malformações vasculares. O tratamento com sirolimus pode diminuir a dor e a plenitude das malformações vasculares, melhorar os níveis de coagulação e retardar o crescimento de vasos linfáticos anormais. O sirolimus é uma terapia médica relativamente nova para o tratamento de malformações vasculares. Nos últimos anos, o sirolimus surgiu como uma nova opção de tratamento médico para tumores vasculares e malformações vasculares, como um alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), capaz de integrar sinais da via PI3K/AKT para coordenar o crescimento e a proliferação celular adequados. Portanto, o sirolimus é ideal para tumores vasculares "proliferativos" através do controle de distúrbios de crescimento excessivo de tecido causados pela ativação inadequada da via PI3K/AKT/mTOR como um agente antiproliferativo.
Angiofibromas O sirolimus tem sido usado como tratamento tópico de angiofibromas com o complexo de esclerose tuberosa (TSC). Angiofibromas faciais ocorrem em 80% dos pacientes com TSC, e a condição é muito desfigurante. Uma revisão retrospectiva de publicações médicas em língua inglesa relatando o tratamento tópico com sirolimus de angiofibromas faciais encontrou dezesseis estudos separados com resultados positivos nos pacientes após o uso da droga. Os relatos envolveram um total de 84 pacientes, e melhorias foram observadas em 94% dos indivíduos, especialmente se o tratamento começasse durante os estágios iniciais da doença. O tratamento com sirolimus foi aplicado em várias formulações diferentes (pomada, gel, solução e creme), variando de concentrações de 0,003 a 1%. Os efeitos adversos relatados incluíram um caso de dermatite perioral, um caso de cefaleia e quatro casos de irritação.
Em abril de 2022, o sirolimus foi aprovado pela FDA para o tratamento de angiofibromas.
Química O sirolimus é um produto natural e uma lactona macrocíclica.
Biossíntese A biossíntese do núcleo da rapamicina é realizada por uma policetídeo sintase (PKS) do tipo I em conjunto com uma peptídeo sintetase não ribossômica (NRPS). Os domínios responsáveis pela biossíntese do policetídeo linear da rapamicina estão organizados em três multienzimas, RapA, RapB e RapC, que contêm um total de 14 módulos (figura 1). As três multienzimas estão organizadas de tal forma que os primeiros quatro módulos de elongação da cadeia de policetídeo estão na RapA, os seis módulos seguintes para a continuação da elongação estão na RapB, e os quatro módulos finais para completar a biossíntese do policetídeo linear estão na RapC. Então, o policetídeo linear é modificado pela NRPS, RapP, que anexa L-pipecolato à extremidade terminal do policetídeo e, em seguida, cicliza a molécula, gerando o produto não ligado, a prerrapamicina.
class=skin-invert-image|thumb|right|Figura 4: Mecanismo proposto da conversão da L-lisina em ácido L-pipecólico pela lisina ciclodeaminase O macrociclo central, prerrapamicina (figura 2), é então modificado (figura 3) por cinco enzimas adicionais, que levam ao produto final, a rapamicina. Primeiro, o macrociclo central é modificado pela RapI, uma O-metiltransferase (MTase) dependente de SAM, que realiza a O-metilação em C39. Em seguida, uma carbonila é instalada em C9 pela RapJ, uma monooxigenase do citocromo P-450 (P-450). Depois, a RapM, outra MTase, realiza a O-metilação em C16. Finalmente, a RapN, outra P-450, instala uma hidroxila em C27, seguida imediatamente pela O-metilação pela RapQ, uma MTase distinta, em C27 para produzir a rapamicina.
Os genes biossintéticos responsáveis pela síntese da rapamicina foram identificados. Como esperado, três quadros de leitura abertos (ORFs) extremamente grandes, designados como rapA, rapB e rapC, codificam três multienzimas extremamente grandes e complexas, RapA, RapB e RapC, respectivamente. O gene rapL foi estabelecido como o codificador de uma lisina cicloamidase dependente de NAD+, que converte L-lisina em ácido L-pipecólico (figura 4) para incorporação ao final do policetídeo. O gene rapP, que está inserido entre os genes da PKS e acoplado translacionalmente ao rapC, codifica uma enzima adicional, uma NRPS responsável pela incorporação do ácido L-pipecólico, terminação da cadeia e ciclização da prerrapamicina. Além disso, os genes rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO e rapQ foram identificados como codificadores de enzimas de modificação que alteram o núcleo macrocíclico para gerar a rapamicina (figura 3). Finalmente, rapG e rapH foram identificados como codificadores de enzimas que possuem um papel regulador positivo na preparação da rapamicina através do controle da expressão gênica da PKS da rapamicina.
A biossíntese deste macrociclo de 31 membros começa quando o domínio de carga é preparado com a unidade inicial, o ácido 4,5-di-hidroxociclo-hex-1-eno-carboxílico, que é derivado da via do chiquimato. Observe que o anel de ciclo-hexano da unidade inicial é reduzido durante a transferência para o módulo 1. A unidade inicial é então modificada por uma série de condensações de Claisen com substratos malonil ou metilmalonil, que estão ligados a uma proteína carreadora de acila (ACP) e estendem o policetídeo em dois carbonos cada. Após cada condensação sucessiva, o policetídeo em crescimento é posteriormente modificado de acordo com os domínios enzimáticos presentes para reduzi-lo e desidratá-lo, introduzindo assim a diversidade de funcionalidades observadas na rapamicina (figura 1). Uma vez que o policetídeo linear está completo, o ácido L-pipecólico, sintetizado por uma lisina cicloamidase a partir de uma L-lisina, é adicionado à extremidade terminal do policetídeo por uma NRPS. Em seguida, a NRPS cicliza o policetídeo, originando a prerrapamicina, o primeiro produto livre de enzimas. O núcleo macrocíclico é então customizado por uma série de enzimas pós-PKS através de metilações por MTases e oxidações por P-450s para produzir a rapamicina.
Mecanismo de ação O fármaco inibe a ativação e proliferação das células T no passo seguinte a IL-2 e outros receptores de crescimento da célula T. Este fármaco, para exercer seu efeito terapêutico, deve ligar-se com a imunofilina ou FKBP-12 formando assim um complexo que tem a capacidade de inibir a cinase dos mamíferos que é importante para a continuidade do ciclo celular, parando na fase G1 para S.Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica. [tradução da 10. ed. original, Carla de Melo Vorsatz. et al] Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005.
Pesquisa
Câncer Os efeitos antiproliferativos do sirolimus podem ter um papel no tratamento do câncer. Quando dosado adequadamente, o sirolimus pode aumentar a resposta imune ao direcionamento do tumor ou promover de outra forma a regressão do tumor em ensaios clínicos. O sirolimus parece diminuir o risco de câncer em alguns pacientes transplantados.