A doença de Creutzfeldt e Jakob (DCJ), também denominada encefalopatia espongiforme subaguda, é uma doença neurodegenerativa incurável e sempre fatal, os sintomas iniciais mais comuns são perda de memória, alterações no comportamento, falta de coordenação e perturbações visuais. Entre os sintomas mais tardios estão demência, movimentos involuntários, perda de visão, fadiga e coma. Cerca de 70% dos pacientes morrem dentro de um ano após o diagnóstico.
A condição foi descrita pela primeira vez em 1920, o nome "doença de Creutzfeldt-Jakob" foi introduzido por em 1922, em homenagem aos neurologistas alemães Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Maria Jakob.
A DCJ é causada por proteínas denominadas priões. Os priões são proteínas mal enoveladas que fazem com que proteínas corretamente enoveladas se tornem elas próprias desenoveladas. Cerca de 85% dos casos de DCJ ocorrem por razões desconhecidas, enquanto cerca de 7,5% dos casos são herdados de um dos progenitores de forma autossómica dominante. A doença pode também ser transmitida por exposição ao cérebro ou a tecidos da medula espinal de uma pessoa infetada. Não há evidências de que possa ser transmitida entre pessoas por contacto normal ou transfusão de sangue. O diagnóstico da doença requer que sejam descartadas outras potenciais causas e pode ser complementado por electroencefalograma, punção lombar ou ressonância magnética.
Não existe tratamento específico para a DCJ. A dor pode ser aliviada com opioides, enquanto o clonazepam ou o valproato de sódio podem ajudar com os movimentos involuntários. A DCJ afeta cerca de uma por cada milhão de pessoas por ano. A doença geralmente tem início por volta dos 60 anos de idade. Foi descrita pela primeira vez em 1920. É um tipo de encefalopatia espongiforme transmissível. A DCJ hereditária corresponde a cerca de 10% dos casos de doenças causadas por priões. A DCJ esporádica é diferente da encefalopatia espongiforme bovina (doença das vacas loucas) e da doença de Creutzfeldt–Jakob variante.
Um novo medicamento, o ION717, uma medicação experimental direcionada ao RNA, projetada para inibir a produção da proteína priônica (PrP) para o potencial tratamento da doença priônica, está atualmente (2026) em ensaios clínicos de Fase III sendo desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals.
Em 2022, foram relatados os resultados de um ensaio clínico de fase inicial do PRN100, um anticorpo monoclonal contra PrP: o medicamento mostrou-se seguro e atingiu o cérebro, mas os pacientes tratados não apresentaram melhora significativa na sobrevida em comparação com os controles históricos. Embora não seja curativo, este ensaio demonstrou a viabilidade da imunoterapia para a doença priônica.
Sinais e sintomas O primeiro sintoma da DCJ é geralmente uma demência rapidamente progressiva, que leva à perda de memória, alterações de personalidade e alucinações. A mioclonia (movimentos espasmódicos involuntários) ocorre tipicamente em 90% dos casos, mas pode estar ausente no início do quadro. Outras manifestações frequentes incluem ansiedade, depressão, paranoia, sintomas obsessivo-compulsivos e psicose.Murray ED, Buttner N, Price BH. (2012) Depression and Psychosis in Neurological Practice. In: Neurology in Clinical Practice, 6th Edition. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (eds.) Butterworth Heinemann. 12 de abril de 2012.
O quadro é acompanhado por problemas físicos, como comprometimento da fala, disfunção de equilíbrio e coordenação (ataxia), alterações na marcha e postura rígida. Na maioria das pessoas com DCJ, esses sintomas vêm acompanhados de movimentos involuntários. Raramente, sintomas incomuns como o fenômeno do membro alienígena foram observados. A duração da doença varia amplamente, mas a DCJ esporádica (não hereditária) pode ser fatal em questão de meses ou até semanas.
A maioria das pessoas afetadas morre seis meses após o surgimento dos sintomas iniciais, frequentemente de pneumonia provocada pelo comprometimento dos reflexos da tosse. Cerca de 15% dos indivíduos com DCJ sobrevivem por dois anos ou mais.
Os sintomas da DCJ decorrem da morte progressiva dos neurônios do cérebro, processo associado ao acúmulo de proteínas priônicas anormais que se formam no tecido cerebral. Quando o tecido cerebral de uma pessoa com DCJ é examinado ao microscópio, é possível observar inúmeros orifícios diminutos onde os neurônios morreram. As áreas afetadas do cérebro podem assemelhar-se a uma esponja nos locais onde os príons infectaram o tecido encefálico.
Causa A DCJ é um tipo de encefalopatia espongiforme transmissível (EET), causada por príons. Os príons são proteínas com enovelamento incorreto que se acumulam nos neurônios do sistema nervoso central (SNC). O príon da DCJ é perigoso porque induz o reenovelamento anormal das proteínas priônicas celulares normais para o estado patológico.
O número de moléculas de proteína mal enoveladas aumenta exponencialmente, processo que leva à formação de uma grande quantidade de agregados proteicos insolúveis nas células afetadas. Essa massa de proteínas anômalas compromete o funcionamento dos neurônios e deflagra a morte celular. Mutações no gene da proteína priônica podem causar a transição conformacional de regiões predominantemente em alfa-hélices para folhas-beta pregueadas. Essa alteração de conformação confere resistência à degradação enzimática e digestão por proteases. Uma vez transmitidos ou gerados, os príons defeituosos propagam-se pelo tecido cerebral, induzindo outras moléculas normais de proteína priônica a se desdobrarem incorretamente em um ciclo de retroalimentação autossustentável. Essas condições neurodegenerativas são comumente denominadas doenças priônicas.
A PrPC, a proteína celular normal com conformação em fibrila, responsável por diversas funções no SNC, sofre enovelamento anômalo induzido pelo que pesquisas recentes apontam como agregados oligoméricos pequenos e altamente neurotóxicos, denominados PrPSc, os quais interagem com a superfície celular e desestabilizam a função neuronal. A ligação de oligômeros de príons à proteína priônica normal nos neurônios pode desencadear vias de sinalização citotóxicas, de forma análoga aos danos sinápticos causados por oligômeros de beta-amiloide na doença de Alzheimer.
Acredita-se que diferentes conformações estruturais de PrPSc (frequentemente denominadas "cepas" ou linhagens de príons) originem os subtipos clínicos distintos da doença priônica, justificando variações nas manifestações clínicas e na velocidade de progressão. Essas cepas afetam os processos de transdução de sinal, lesando os neurônios e culminando na degeneração espongiforme característica no tecido encefálico. Outras formas de EETs que acometem seres humanos são a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, a insônia familiar fatal, o kuru e a prionopatia com sensibilidade variável a proteases. A suscetibilidade individual e o fenótipo da doença são fortemente influenciados por um polimorfismo comum no códon 129 do gene PRNP (metionina/valina). Notavelmente, indivíduos homozigotos no códon 129 estão super-representados nos casos de DCJ esporádica e tendem a apresentar períodos de incubação mais curtos.
Transmissão thumb|upright=1.3|Ressonância magnética de um caso de DCJ iatrogênica decorrente da exposição anos antes a hormônio de crescimento contaminado A proteína patológica pode ser transmitida por meio de derivados biológicos encefálicos humanos contaminados, enxertos de córnea, enxertos de dura-máter, implantes de eletrodos cerebrais e hormônio de crescimento humano extraído de hipófise de cadáveres — este último substituído por hormônio de crescimento humano recombinante, que é isento de risco de contaminação priônica.
A condição pode ser familiar (DCJf) ou surgir espontaneamente sem fatores de risco aparentes (forma esporádica: DCJe). Na forma familiar, ocorre uma mutação no gene codificador da PrP, o PRNP, transmitida hereditariamente. Todas as variantes da DCJ são potencialmente transmissíveis em ambiente laboratorial ou cirúrgico, independentemente de sua etiologia inicial no paciente.
Admite-se que seres humanos possam contrair a forma variante da doença (vDCJ) ao consumir produtos cárneos derivados de animais infectados com encefalopatia espongiforme bovina (EEB), a forma bovina de EET popularmente conhecida como "doença da vaca louca". Contudo, formas atípicas de EEB também foram correlacionadas à manifestação de casos de DCJe em circunstâncias específicas.
O canibalismo também atuou historicamente como vetor de transmissão de príons anômalos na doença conhecida como kuru, identificada predominantemente entre mulheres e crianças do povo Fore em Papua-Nova Guiné, que praticavam o endocanibalismo fúnebre. Enquanto os homens adultos da tribo consumiam o tecido muscular dos falecidos, mulheres e crianças ingeriam outras partes, como o encéfalo, tornando-se significativamente mais expostas à infecção pelo tecido contaminado.
Os príons, como agentes infecciosos da DCJ, não são inativados pelos métodos convencionais de esterilização cirúrgica, como a autoclavagem de rotina. A Organização Mundial da Saúde e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos recomendam que instrumentos utilizados em pacientes suspeitos ou confirmados sejam incinerados após o uso; quando a destruição não for viável, recomenda-se a combinação estrita de desinfecção química e tratamento térmico prolongado para materiais que tenham entrado em contato com tecidos de alta infectividade. A despolimerização térmica também destrói príons em matéria orgânica e inorgânica ao clivar ligações peptídicas no nível molecular, embora métodos mais práticos envolvam o uso de formulações com detergentes específicos e proteases enzimáticas alcalinas voltadas para a descontaminação de instrumental de aço cirúrgico.
Genética Indivíduos podem desenvolver DCJ por portarem mutações no gene codificador da proteína priônica (PRNP), mapeado no braço curto do cromossomo 20 (20p12-pter). Essa etiologia responde por cerca de 10% a 15% de todos os casos de DCJ. Nos casos esporádicos, formula-se a hipótese de que a alteração conformacional espontânea decorra de falhas cumulativas no maquinário proteostático celular associadas ao envelhecimento biológico, o que justifica o aparecimento predominante da doença em fases mais tardias da vida. Um estudo multicêntrico da União Europeia indicou que "87% dos casos correspondiam à forma esporádica, 8% à genética, 5% à iatrogênica e menos de 1% à variante".
Diagnóstico thumb|240px|Nesta imagem de ressonância magnética, as regiões cerebrais afetadas em um caso de DCJ são indicadas por setas thumb|Placa denominada "florida" no córtex cerebral (espécime de autópsia) de um paciente com a nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD) thumb|Biópsia da amígdala de um paciente com nvCJD. As estruturas marrons são células dendríticas foliculares, nas quais está contida a proteína priônica anormal (coloração imuno-histoquímica com o anticorpo ICSM35 contra a proteína priônica) Os testes para a DCJ têm sido historicamente desafiadores, devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais e à dificuldade de se obter tecido cerebral de forma segura para confirmação. O diagnóstico pode ser inicialmente suspeitado em uma pessoa com demência de progressão rápida, particularmente quando associada a sinais e sintomas médicos característicos, como espasmos musculares involuntários, dificuldades de coordenação/equilíbrio e marcha, além de distúrbios visuais. Exames complementares podem corroborar o diagnóstico e incluem: Eletroencefalografia – pode demonstrar um padrão característico de complexos periódicos de ondas agudas generalizadas. Esses complexos desenvolvem-se em metade dos pacientes com DCJ esporádica, particularmente nos estágios avançados.