Metilfenidato (nomes comerciais: Ritalina, Concerta, entre outros) é um fármaco estimulante do sistema nervoso central, estruturalmente relacionado com as anfetaminas, das classes feniletilaminas e piperidinas. Ele é usado no tratamento medicamentoso dos casos de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), narcolepsia e hipersonia idiopática do sistema nervoso central. Para o tratamento de TDAH, a eficácia do metilfenidato é comparável à da atomoxetina, mas ligeiramente inferior à das anfetaminas. Presume-se que os efeitos farmacoterapêuticos do metilfenidato ocorram pela inibição de recaptação de noradrenalina e dopamina nas vias sinápticas dos neurônios.
Os efeitos colaterais mais comuns do metilfenidato são insônia, redução de apetite, ansiedade e perda de peso. Os mais graves podem incluir episódios psicóticos, reações alérgicas, ereções prolongadas, abuso de substâncias e problemas cardíacos. O metilfenidato só pode ser usado sob supervisão médica especializada. Por ser uma medicação psicoestimulante, seu uso provocaria uma maior produção e reaproveitamento de neurotransmissores, a exemplo da dopamina e da norepinefrina.
Usos O metilfenidato é amplamente utilizado no tratamento de TDAH e narcolepsia.
Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade O metilfenidato é utilizado no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade. Quando combinado com terapia cognitivo-comportamental, o metilfenidato parece aprimorar os benefícios do tratamento, conferindo-lhe melhores resultados. A dosagem varia de acordo com os efeitos desejados, com a maioria das diretrizes médicas recomendando que o tratamento inicial comece com uma dose baixa do fármaco.
Os benefícios de curto prazo e a relação custo-benefício do metilfenidato são bem estabelecidos na literatura. Ao longo de vários anos, diversas revisões de literatura estabeleceram a segurança e eficácia dos fármacos estimulantes no tratamento de pessoas com TDAH. No entanto, até novembro de 2015, as melhorias nos sintomas de TDAH e na qualidade de vida de pessoas com TDAH tratadas com metilfenidato ainda são incertas. Além disso, a Organização Mundial da Saúde (OMS), não acrescentou o metilfenidato à Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, pois as evidências dos benefícios comparadas aos danos ainda são imprecisas no tratamento de pessoas com TDAH.
Em aproximadamente 70% das pessoas que usam metilfenidato foram observadas melhorias nos sintomas de TDAH. Geralmente, crianças com TDAH que usam medicamentos estimulantes têm melhores relacionamentos com colegas e familiares, melhor desempenho na escola, são menos distraídas e impulsivas e possuem maior capacidade de concentração. Pessoas com TDAH têm um risco aumentado de transtornos por uso de substâncias sem tratamento, e medicamentos estimulantes parecem reduzir esse risco.
Alguns estudos sugerem que, como o diagnóstico de TDAH está aumentando significativamente em todo o mundo, o uso da droga pode causar mais danos do que benefícios em pessoas que usam o metilfenidato como droga recreativa, sobretudo, por seus efeitos nootrópicos. Isso também é aplicável a pessoas que podem estar enfrentando problemas diferentes e foram diagnosticadas erroneamente com TDAH. As pessoas inseridas nessa categoria são mais propensas aos efeitos colaterais negativos do fármaco, que pioram sua condição e dificultam um diagnóstico que possibilite a aplicação de cuidados adequados, pois os profissionais ao seu redor podem acreditar que os medicamentos são suficientes e eficazes para o tratamento de suas condições. O uso do metilfenidato não está aprovado para crianças com menos de seis anos de idade. O metilfenidato de liberação imediata pode ser combinado com suas formas de ação mais prolongada, para obter melhor controle dos sintomas por um período de tempo mais prolongado.
Narcolepsia A narcolepsia, uma perturbação do sono crônica, é tratada principalmente por estimulantes. O metilfenidato é considerado eficaz no aumento da vigília e desempenho cognitivo. Em testes padronizados, o metilfenidato resulta em menor sonolência diurna em testes de latências múltiplas do sono (MSLT) que investigaram o potencial do fármaco para o tratamento de sonolência diurna excessiva. Apesar disso, a melhoria no desempenho geral ainda não é um tema bem estabelecido na literatura médica.
Outras aplicações médicas O metilfenidato também pode ser prescrito em casos resistentes de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Também pode melhorar a depressão em diversos grupos, como pacientes com acidente vascular cerebral, câncer e HIV. Há evidências fracas a favor da eficácia do metilfenidato para depressão, inclusive proporcionando benefício adicional em combinação com antidepressivos. Em indivíduos com câncer terminal, o metilfenidato pode ser usado para combater a sonolência induzida por opioides, aumentar os efeitos analgésicos dos opioides, tratar a depressão e melhorar a função cognitiva. Uma revisão sistemática e meta-análise de 2021 constatou que todos os estudos sobre depressão geriátrica relataram resultados positivos com o uso do metilfenidato, recomendando seu uso em curto prazo em combinação com citalopram. Uma revisão de 2018 encontrou evidência de baixa qualidade que apoia seu uso para tratar a apatia observada na doença de Alzheimer, além de benefícios modestos para a cognição e desempenho cognitivo.
Aumento de desempenho A eficácia do metilfenidato como substância para melhora de desempenho atlético, potenciador cognitivo, afrodisíaco e euforizante é respaldada por pesquisas. No entanto, a forma de uso do metilfenidato para essas finalidades (altas doses, rotas alternativas de administração, durante privação de sono, etc.) pode ocasionar efeitos adversos graves. Uma revisão de 2015 constatou que doses terapêuticas de anfetamina e metilfenidato promovem melhorias modestas na cognição, abrangendo memória de trabalho, memória episódica e controle inibitório em adultos saudáveis. As ações procognitivas dos psicoestimulantes estão associadas a elevação preferencial das catecolaminas no córtex pré-frontal e a ativação subsequente dos receptores de norepinefrina α2 e dopamina D1. Essa modulação diferencial parece depender da dose e do envolvimento dos receptores noradrenérgicos α2 e α1.
Os efeitos de melhora da cognição desses fármacos ocorrem por meio da ativação indireta tanto do receptor de dopamina D1 quanto do receptor adrenérgico α2 no córtex pré-frontal. O metilfenidato e outros estimulantes para TDAH também aprimoram a saliência das tarefas e aumentam a excitação. Estimulantes como anfetamina e metilfenidato podem melhorar o desempenho em tarefas difíceis e monótonas. Doses terapêuticas (relativamente baixas) de psicoestimulantes, como metilfenidato e anfetamina, melhoram o desempenho em tarefas de memória de trabalho em sujeitos normais e indivíduos com TDAH. Acredita-se que a dopamina e a norepinefrina sejam responsáveis pelos efeitos benéficos na memória de trabalho, enquanto doses abusadas podem prejudicar essa função e o controle cognitivo, atuando também em níveis gerais de excitação e melhorando a saliência das tarefas por meio da estimulação indireta dos receptores de dopamina e norepinefrina. O fármaco também é utilizado por estudantes como auxílio no estudo e em provas, embora a maioria dos autores concorde que seu uso por indivíduos sem diagnóstico de TDAH não melhore efetivamente o rendimento acadêmico e possa indicar uma automedicação para questões subjacentes. Doses excessivas de metilfenidato, acima da faixa terapêutica, podem interferir na memória de trabalho e no controle cognitivo. Assim como a anfetamina e a bupropiona, o metilfenidato aumenta a resistência e a endurance em humanos, principalmente por meio da inibição da recaptação de dopamina no sistema nervoso central. Altas doses podem induzir efeitos colaterais que prejudicam o desempenho atlético, como rabdomiólise e hipertermia.
Mecanismo de ação O metilfenidato é um estimulante leve do sistema nervoso central, e o principal mecanismo pelo qual exerce a sua função é através da inibição da recaptação da dopamina e, em menor escala, da noradrenalina, através do antagonismo ("bloqueio") dos transportadores de dopamina (DAT) e de noradrenalina (NET), respectivamente. Esses efeitos, conforme acredita-se, servem de modo a compensar os níveis naturalmente reduzidos destes neurotransmissores nos terminais pré-sinápticos e/ou as deficiências estruturais (tamanho e forma) de determinadas regiões do encéfalo.
Em termos práticos, a inibição da recaptação (a curto prazo) significa que ambas—sendo a dopamina a mais relevantemente afetada—permaneçam na fenda sináptica, em vez do típico regresso ao terminal pré-sináptico após a neurotransmissão (através dos transportadores), permitindo assim uma maior concentração dessas monoaminas, e consequentemente, uma maior ativação nos seus principais receptores excitatórios.
Ao contrário do grupo das anfetaminas, como no caso da lisdexanfetamina, o metilfenidato não apresenta ação direta como um agente liberador de monoaminas, e tampouco atua como um agonista (isto é, não causa a ativação direta dos receptores de dopamina e das demais monoaminas).
Também foram confirmados, em exames de neuroimagem com duração de vários anos, efeitos positivos de longo prazo dos estimulantes (como o metilfenidato e a dextroanfetamina) em algumas regiões do cérebro envolvidas diretamente na fisiopatologia do TDAH, em particular no córtex cingulado anterior, núcleo caudado e núcleos da base.
Farmacologia Farmacodinâmica + Perfil de ligação Transportador de neurotransmissores Medida (unidades) Transportador de dopamina (DAT) Constante de dissociação (Ki) (nM) 121 161 2250 IC50 (nM) 20 23 1600 Transportador de noradrenalina (NET) Ki (nM) 788 206 >10000 IC50 (nM) 51 39 980 Transportador de serotonina (SERT) Ki (nM) >10000 >10000 >6700 IC50 (nM) — >10000 >10000 Receptor GPCR Medida (unidades) 5-HT1A Ki (nM) 5000 3400 >10000 IC50 (nM) 10000 6800 >10000 5-HT2B Ki (nM) >10000 4700 >10000 IC50 (nM) >10000 4900 >10000