thumb A clomipramina é um antidepressivo tricíclico (ADT). Foi desenvolvido nos anos 1960 pelo laboratório suíço Geigy (agora Novartis). Está na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS.
A clomipramina é um dos antidepressivos tricíclicos menos tóxicos para o coração.
Trata-se de um fármaco que inibe a recaptação de norepinefrina (noradrenalina) e de serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) pelos neurônios pré-ganglionares (a inibição da recaptação de serotonina é o componente de maior relevância para a ação farmacológica).
Também tem propriedades inibitórias sobre os receptores adrenérgicos do tipo alfa-1, anticolinérgicas (antagonista de acetilcolina) e anti-histamínicas. Após a administração repetida de 50 a 150 mg diários de clomipramina por via intravenosa ou intramuscular, as concentrações plasmáticas correspondentes ao período de estado são alcançadas na segunda semana de tratamento e variam para a droga inalterada e para a desmetilclomipramina (metabólito ativo do fármaco). Excreta-se pela urina na forma de conjugados hidrossolúveis e aproximadamente um terço com as fezes. Sua meia-vida é de 12 a 36 horas e fixa-se às proteínas em 96%. Possui um efeito antimuscarínico e sedativo moderado.
Indicacões Tem como indicações os estados depressivos de etiologia diversa: depressão (isolada ou associada a esquizofrenia), distúrbios de personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, ejaculação precoce, distimias depressivas de natureza reativa, neurótica ou psicótica, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e prévia exclusão de causas orgânicas), incontinência urinária do paciente idoso e hiperacusia.
No combate à depressão, seu efeito é muito similar aos medicamentos do grupo imipramina, amitriptilina e nortriptilina.
Eficácia Em uma meta-análise de vários estudos envolvendo a fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox) e sertralina (Zoloft) para testar as suas eficácias relativas no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), concluiu-se que a clomipramina era o medicamento mais eficaz.
Marca Anafranil.
Interações medicamentosas da clomipramina
Pode reduzir ou anular o efeito anti-hipertensivo de clonidina, guanetidina, betanidina, reserpina e metildopa. Pode incrementar consideravelmente o efeito cardiovascular dos simpaticomiméticos (epinefrina, norepinefrina e anfetamina), originando arritmias, taquicardia ou hipertensão. Administrado em associação com anticolinérgicos ou neurolépticos com efeito anticolinérgico, podem ocorrer estados de hiperexcitação ou delírio, como ataques de glaucoma. Também não deverá ser empregado em combinação com antiarrítmicos do tipo da quinidina. Deve-se reduzir a dose de clomipramina quando administrada juntamente com estrogênios, pois os hormônios esteroides inibem o metabolismo destas substâncias, dando origem a toxicidade, mascarando os efeitos terapêuticos e piorando a depressão. O uso simultâneo com cimetidina inibe o metabolismo da clomipramina e aumenta a concentração plasmática, dando origem à toxicidade; pode ser necessária uma redução da dose do antidepressivo.
Propriedades
Farmacocinética: Completamente absorvido do trato gastrintestinal e extensamente desmetilada pelo metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade sistêmica inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para desmetilclomipramina. A biodisponibilidade não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos. Apenas o início da absorção, pode ser ligeiramente retardado e, portanto o tempo para pico prolongado.
Distribuição: 97,6% da clomipramina se ligam à proteínas plasmáticas. A clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma.
Biotransformação: A maior rota de biotransformação da clomipramina é a desmetilação para desmetilclomipramina. Adicionalmente, a clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidróxi-desmetilclomipramina, mas pouco se conhece a respeito de sua atividade in vivo.
Eliminação: A clomipramina administrada por via oral é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21h (de 13 a 36 h), e a desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36 h. Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes. A quantidade de clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.
Farmacocinética: Num estudo de proporcionalidade envolvendo múltiplas doses de clomipramina - concentração plasmática de equilíbrio (Css), a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e maior atividade metabólica do principal metabólito da clomipramina, desmetilclomipramina – a farmacocinética não se mostrou proporcional durante os intervalos avaliados. Exemplo: entre 25 e 100 mg/dia e entre 25 e 150 mg/dia apesar de que a Css e a AUC foram aproximadamente linear quando relacionadas a dose entre 100 e 150 mg/dia.A relação entre dose e a razão entre as concentrações clomipramina/desmetilclomipramina não tem sido sistematicamente avaliadas. Porém, se existe uma dose/dependência significante em doses acima de 150 mg/dia, existe um potencial para um aumento dramático da Css e da AUC mesmo para pacientes que receberam doses dentro da faixa. Isso pode representar um risco potencial em alguns pacientes.
Segurança De acordo com os dados experimentais disponíveis, a clomipramina não possui efeitos mutagênicos, carcinogênicos ou teratogênicos.
Mecanismo de ação A clomipramina é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, ou um inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRI); isto é, bloqueia a recaptação desses neurotransmissores de volta aos neurônios , impedindo-os de interagir com seus transportadores, aumentando assim suas concentrações extracelulares na fenda sináptica e resultando em maior neurotransmissão serotonérgica e noradrenérgica .
Além disso, a clomipramina também possui atividades antiadrenérgicas, anti-histamínicas, antiserotonérgicas, antidopaminérgicas e anticolinérgicas . É especificamente um antagonista do receptor a1-adrenérgico , o receptor H1 de histamina, os receptores de serotonina 5-HT2A, 5-HT2C , 5-HT3, 5-HT6 e 5-HT7 , dopamina D 1 , D 2 e D 3 , e os receptores muscarínicos de acetilcolina ( M 1 - M 5 ). Como outros ADTs, a clomipramina bloqueia fraco os canais de sódio dependentes da tensão também.
Embora a clomipramina mostre preferência de 100 a 200 vezes em afinidade para o transportador da serotonina (TSER) sobre o transportador da noradrenalina (TNOR), seu principal metabolito ativo, a desmetilclomipramina (norclomipramina), se liga à TNOR com uma afinidade muito alta (K i = 0,32 nM) e com afinidade dramaticamente reduzida para o TSER (K i = 31,6 nM). Além disso, a desmetilclomipramina circula em concentrações que são aproximadamente o dobro das da clomipramina. De acordo, a ocupação do TSER e da TNOR foi demonstrada com a administração de clomipramina em estudos de tomografia por emissão de positrons com humanos e primatas não humanos. Como tal, a clomipramina é, de fato, um IRSN bastante equilibrado e não apenas um inibidor da recaptação da serotonina (IRS).
Os efeitos antidepressivos da clomipramina são pensados para serem devidos à inibição da recaptação de serotonina e norepinefrina enquanto a inibição da recaptação da serotonina só é considerada responsável pela eficácia da clomipramina no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo. Por outro lado, pensa-se que o antagonismo dos receptores H1 , α1-adrenérgico e muscarínico de acetilcolina contribui para seus efeitos colaterais. O bloqueio do receptor H 1 é especificamente responsável pelos efeitos anti-histamínicos da clomipramina e efeitos colaterais como sedação e sonolência. O antagonismo do receptor a1-adrenérgico é pensado para causar hipotensão ortostática e tonturas. A inibição dos receptores de acetilcolina muscarínica é responsável pelos efeitos colaterais anticolinérgicos da clomipramina, como boca seca, constipação, retenção urinária, visão turva e comprometimento cognitivo / de memória .
Em superdose, acredita-se que o bloqueio de canais de sódio no cérebro cause coma e convulsões associadas a ADTs, enquanto o bloqueio de canais de sódio no coração é considerado causar arritmias cardíacas, parada cardíaca e morte. Por outro lado, também se pensa que o bloqueio do canal de sódio contribui para os efeitos analgésicos dos ADTs, por exemplo, no tratamento da dor neuropática.
A inibição excepcionalmente forte da recaptação de serotonina da clomipramina provavelmente impede a possibilidade de seu antagonismo dos receptores de serotonina (que se liga a uma afinidade mais do que 100 vezes menor do que o TSER), resultando em uma diminuição líquida na sinalização por esses receptores. De acordo, enquanto os antagonistas dos receptores de serotonina como ciproheptadina e clorpromazina são eficazes como antídotos contra a síndrome da serotonina, a clomipramina é, no entanto, capaz de induzir essa síndrome. Na verdade, embora todos os ADTs sejam IRS e antagonistas dos receptores de serotonina em diferentes extensões, os únicos ADTs associados à síndrome de serotonina são a clomipramina e, em menor grau, a sua analógica de decloreto (imipramina) que são os dois IRSs mais potentes das ADTs (e em relação a isso apresentam os maiores índices de inibição da recaptação da serotonina ao antagonismo dos receptores de serotonina). Como tal, enquanto que outros ADTs podem ser combinados com inibidores da monoamina oxidase (com cautela, devido ao risco de crise hipertensiva da inibição do TNOR, às vezes feitas em depressivos resistentes ao tratamento ), a clomipramina não pode ser, devida ao risco de síndrome de serotonina e morte. Ao contrário do caso de seu antagonismo do receptor de serotonina, a hipotensão ortostática é um efeito colateral comum da clomipramina, sugerindo que seu bloqueio do receptor a1-adrenérgico é forte o suficiente para superar os efeitos estimulantes no receptor α1-adrenérgico de sua inibição da rede.
Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons descobriu que uma única dose baixa de 10 mg de clomipramina para voluntários saudáveis resultou em 81,1% de ocupação do TSER, o que era comparável à ocupação de 84,9% de TSER por 50 mg de fluvoxamina. No estudo, doses únicas de 5 a 50 mg de clomipramina resultaram em ocupação TSER de 67,2 a 94,0%, enquanto doses únicas de 12,5 a 50 mg de fluvoxamina resultaram em ocupação TSER de 28,4 a 84,9%. O tratamento crônico com doses mais elevadas foi capaz de atingir uma ocupação do TSER de até 100,0% com clomipramina e até 93,6% de ocupação TSER com fluvoxamina. Outros estudos encontraram 83% de ocupação do TSER com 20 mg / dia de paroxetina e 77% de ocupação de TSER com citalopram de 20 mg / dia. Estes resultados indicam que doses muito baixas de clomipramina são capazes de ocupar substancialmente o TSER e que a clomipramina atinge maior ocupação do TSER do que os ISRSs em doses comparáveis. Além disso, a clomipramina pode conseguir uma ocupação mais completa do TSER em doses elevadas, pelo menos em relação à fluvoxamina.