A substituição nucleofílica de acila descreve uma classe de reações de substituição envolvendo nucleófilos e compostos acila. Nesse tipo de reação, um nucleófilo - como álcool, amina ou enolato - desloca o grupo de saída de um derivado acil - como um halogeneto de ácido, anidrido ou éster. O produto resultante é um composto contendo carbonil no qual o nucleófilo substituiu o grupo de saída presente no derivado acil original. Como os derivados acila reagem com uma grande variedade de nucleófilos e porque o produto pode depender do tipo particular de derivado acila e nucleófilo envolvido, as reações de substituição nucleofílica de acila podem ser usadas para sintetizar uma variedade de produtos diferentes.

Mecanismo de reação Os compostos carbonílicos reagem com os nucleófilos através de um mecanismo de adição: o nucleófilo ataca o carbono carbonílico, formando um intermediário tetraédrico. Essa reação pode ser acelerada por condições ácidas, que tornam o carbonil mais eletrofílico, ou condições básicas, que fornecem um nucleófilo mais aniônico e, portanto, mais reativo. O próprio intermediário tetraédrico pode ser um álcool ou alcóxido, dependendo do pH da reação.

O intermediário tetraédrico de um composto acil contém um substituinte ligado ao carbono central que pode atuar como um grupo de saída. Após as formas intermediárias tetraédricas, ele entra em colapso, recriando a ligação C = O da carbonila e ejetando o grupo de saída em uma reação de eliminação. Como resultado deste processo de adição / eliminação em duas etapas, o nucleófilo substitui o grupo de saída no composto carbonil por meio de um estado intermediário que não contém um carbonil. Ambas as etapas são reversíveis e, como resultado, as reações de substituição nucleofílica de acila são processos de equilíbrio. Como o equilíbrio favorecerá o produto que contém o melhor nucleófilo, o grupo de saída deve ser um nucleófilo comparativamente ruim para que um reação para ser prático.

Condições ácidas Sob condições ácidas, o grupo carbonil do composto acil 1 é protonado, o que o ativa no ataque nucleofílico. No segundo passo, o carbonil 2 protonado é atacado por um nucleófilo (H-Z) para dar o intermediário tetraédrico 3. A transferência de prótons do nucleófilo (Z) para o grupo de saída (X) produz 4, que depois cai para ejetar o protonado grupo de saída (H-X), originando o composto carbonil protonado 5. A perda de um próton fornece o produto de substituição, 6. Como o último passo envolve a perda de um próton, as reações de substituição nucleofílica de acila são consideradas catalíticas no ácido. Observe também que, em condições ácidas, um nucleófilo normalmente existe em sua forma protonada (ou seja, H-Z em vez de Z-). centro|miniaturadaimagem|765x765px

Condições básicas Sob condições básicas, um nucleófilo (Nuc) ataca o grupo carbonil do composto acil 1 para dar o intermediário 2. do alcóxido tetraédrico 2. O intermediário entra em colapso e expele o grupo de saída (X) para fornecer o produto de substituição 3. Enquanto as reações de substituição nucleofílica de acil podem ser catalisada por bases, a reação não ocorrerá se o grupo de saída for uma base mais fraca que o nucleófilo (isto é, o grupo de saída deve ter um pKa maior que o nucleófilo). Ao contrário dos processos catalisados ​​por ácidos, tanto o nucleófilo quanto o grupo de saída existem como ânions sob condições básicas.

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Esse mecanismo é suportado por experimentos de marcação de isótopos. Quando o propionato de etila com um grupo etoxi marcado com oxigênio 18 é tratado com hidróxido de sódio (NaOH), o rótulo de oxigênio 18 fica completamente ausente do ácido propiônico e é encontrado exclusivamente no etanol. centro|miniaturadaimagem|486x486px

Tendências de reatividade Existem cinco tipos principais de derivados acil. Os halogenetos ácidos são os mais reativos aos nucleófilos, seguidos pelos anidridos, ésteres e amidas. Os íons carboxilato são essencialmente não reativos para a substituição nucleofílica, uma vez que não possuem grupo de saída. A reatividade dessas cinco classes de compostos abrange uma ampla gama; as taxas de reação relativa de cloretos e amidas ácidas diferem por um fator de 1013.

Os cloretos de ácido são mais reativos aos nucleófilos, seguidos pelos anidridos, ésteres, amidas e ânions carboxilato. centro|miniaturadaimagem|528x528px Um fator importante na determinação da reatividade dos derivados acil é a abandono da capacidade do grupo, que está relacionada à acidez. Bases fracas são melhores grupos de saída do que bases fortes; uma espécie com um ácido conjugado forte (por exemplo, ácido clorídrico) será um grupo de saída melhor do que uma espécie com um ácido conjugado fraco (por exemplo, ácido acético). Assim, o íon cloreto é um grupo de saída melhor que o íon acetato. A reatividade dos compostos acila em relação aos nucleófilos diminui à medida que a basicidade do grupo de saída aumenta, como mostra a tabela.Wade 2010, pp. 998–999

CompostoEstruturaGrupo de saídapKa do ácido conjugadoCloreto de acetilacentro|miniaturadaimagem|50x50pxcentro|miniaturadaimagem|33x33px−7Anidrido acéticocentro|miniaturadaimagem|79x79pxcentro|miniaturadaimagem|55x55px4,76Acetato de etilacentro|miniaturadaimagem|90x90pxcentro|miniaturadaimagem|54x54px15,9Acetamidacentro|miniaturadaimagem|alt=|60x60pxcentro|miniaturadaimagem|41x41px38Ânion acetatocentro|miniaturadaimagem|56x56pxN/AN/A miniaturadaimagem Outro fator que desempenha um papel na determinação da reatividade dos compostos acila é a ressonância. As amidas exibem duas formas principais de ressonância. Ambos são os principais contribuintes para a estrutura geral, tanto que a ligação amida entre o carbono carbonil e o nitrogênio amida tem um caráter significativo de ligação dupla. A barreira de energia para rotação em torno de uma ligação amida é de 75 a 85 kJ / mol (18 a 20 kcal / mol), muito maior que os valores observados para ligações simples normais. Por exemplo, a ligação C-C em etano possui uma barreira energética de apenas 12 kJ / mol (3 kcal / mol). Uma vez que um nucleófilo ataca e um intermediário tetraédrico é formado, o efeito de ressonância energeticamente favorável é perdido. Isso ajuda a explicar por que as amidas são um dos derivados acil menos reativos.

Os ésteres exibem menos estabilização de ressonância que as amidas; portanto, a formação de um intermediário tetraédrico e a subsequente perda de ressonância não são tão desfavoráveis ​​em termos energéticos. Os anidridos sofrem estabilização de ressonância ainda mais fraca, uma vez que a ressonância é dividida entre dois grupos carbonila e são mais reativos que os ésteres e amidas. Nos halogenetos ácidos, há muito pouca ressonância; portanto, a penalidade energética para formar um intermediário tetraédrico é pequena. Isso ajuda a explicar por que os halogenetos ácidos são os derivados acil mais reativos.

Reações de derivados acil Muitas reações de substituição nucleofílica de acil envolvem a conversão de um derivado acil em outro. Em geral, as conversões entre derivados acil devem passar de um composto relativamente reativo para um menos reativo para serem práticos; um cloreto de ácido pode ser facilmente convertido em um éster, mas a conversão de um éster diretamente em um cloreto de ácido é essencialmente impossível. Ao converter entre derivados de acila, o produto sempre será mais estável que o composto de partida.

Também são possíveis reações de substituição nucleofílica de acila que não envolvem interconversão entre derivados de acila. Por exemplo, amidas e ácidos carboxílicos reagem com os reagentes de Grignard para produzir cetonas. Uma visão geral das reações nas quais cada tipo de derivado acil pode participar é apresentada aqui.

Halogenetos ácidos Os halogenetos ácidos são os derivados acílicos mais reativos e podem ser facilmente convertidos em qualquer um dos outros. Os halogenetos ácidos reagem com os ácidos carboxílicos para formar anidridos. Se a estrutura do ácido e do cloreto de ácido forem diferentes, o produto é um anidrido misto. Primeiro, o ácido carboxílico ataca o cloreto de ácido (1) para fornecer o intermediário tetraédrico 2. O intermediário tetraédrico entra em colapso, ejetando o íon cloreto como grupo de saída e formando espécies de oxônio 3. A desprotonação fornece o anidrido misto, 4 e um equivalente de HCl. centro|miniaturadaimagem|412x412px

Álcoois e aminas reagem com halogenetos ácidos para produzir ésteres e amidas, respectivamente, em uma reação formalmente conhecida como reação de Schotten-Baumann. Kürti, László; Barbara Czakó (2005). Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. London: Elsevier Academic Press. p. 398. ISBN 0124297854 Os halogenetos ácidos hidrolisam na presença de água para produzir ácidos carboxílicos, mas esse tipo de reação raramente é útil, uma vez que os ácidos carboxílicos são tipicamente usados ​​para sintetizar halogenetos ácidos. A maioria das reações com os halogenetos ácidos é realizada na presença de uma base não nucleofílica, como a piridina, para neutralizar o ácido H-X que é formado como subproduto.

Os halogenetos ácidos reagem com nucleófilos de carbono, como reagentes de Grignard e enolatos, embora possam resultar misturas de produtos. Enquanto um nucleófilo de carbono reagirá primeiro com o halogeneto de ácido para produzir uma cetona, a cetona também é suscetível ao ataque nucleofílico e pode ser convertida em álcool terciário. Por exemplo, quando o cloreto de benzoílo (1) é tratado com dois equivalentes de um reagente de Grignard, como o brometo de metilmagnésio (MeMgBr), o 2-fenil-2-propanol (3) é obtido com excelente rendimento. Embora a acetofenona (2) seja um intermediário nessa reação, é impossível isolar-se porque reage rapidamente com um segundo equivalente de MeMgBr após a formação. centro|miniaturadaimagem|386x386px Ao contrário da maioria dos outros nucleófilos de carbono, os dialquilcupratos de lítio - geralmente chamados de reagentes Gilman - podem adicionar halogenetos ácidos apenas uma vez para obter cetonas. Entretanto, a reação entre um halogeneto de ácido e um reagente de Gilman não é uma reação de substituição nucleofílica de acila, e acredita-se que ela prossiga por uma via radical. A síntese de cetona de Weinreb também pode ser usada para converter haletos de ácido em cetonas. Nesta reação, o halogeneto de ácido é primeiro convertido em uma N-metoxi-N-metilamida, conhecida como amida de Weinreb. Quando um nucleófilo de carbono - como um reagente de Grignard ou organolítio - se adiciona a uma amida de Weinreb, o metal é quelatado pelos carbonil e N-metoxi-oxigênio, impedindo adições nucleofílicas adicionais.

Na acilação de Friedel-Crafts, os halogenetos ácidos atuam como eletrófilos para a substituição aromática eletrofílica. Um ácido de Lewis - como cloreto de zinco (ZnCl2), cloreto de ferro (III) (FeCl3) ou cloreto de alumínio (AlCl3) - coordena o halogênio no halogeneto de ácido, ativando o composto no ataque nucleofílico de um anel aromático ativado. Para anéis aromáticos especialmente ricos em elétrons, a reação continuará sem um ácido de Lewis.

Tioésteres A química dos tioésteres e dos halogenetos ácidos é semelhante, sendo a reatividade uma reminiscência, mas mais suave, do que os cloretos ácidos.

Anidridos