Farmacogenômica é o ramo da farmacologia, com base em genômica, responsável pelo estudo da resposta de pacientes em relação a medicamentos e tratamentos de doenças, devido a variação genética entre diferentes indivíduos e suas respostas a ação das drogas. Com o objetivo de estudar e definir qual o tratamento mais indicado e reduzir os efeitos adversos do paciente no uso de medicamentos as principais pesquisas são realizadas em torno dos tópicos de expressão gênica, polimorfismos, com destaque em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, em inglês), farmacocinética (absorção do medicamento, as vias, metabolismo e eliminação), farmacodinâmica (relacionado com os alvos dos medicamentos e a concentração do fármaco). O estudo da farmacogenômica também foca na identificação de alvos para novos medicamentos.
A farmacogenômica visa melhorar o tratamento e resposta a medicamentos através do estudo da variação genética, os fatores genéticos que afetam a resposta a drogas incluem a variação de codificação genética para enzimas metabolizadoras, receptores, transportadores e alvos. Para cada paciente pode haver um ambiente específico para recepção de medicamentos, do qual pode ocorrer uma absorção moderada, rápida ou lenta, a presença de um efeito aumentado (o qual pode levar a efeitos adversos) ou a ausência de qualquer efeito, ainda com a possibilidade do surgimento de uma nova patogenia ou até mesmo a intensificação da atual. A evolução dessa área de pesquisa causa a redução da "tentativa e erro" durante um tratamento, ou seja, o reconhecimento da eficácia e toxicidade de um medicamente ou teste somente após a exposição do paciente à tal, podendo afetar seu estado de saúde, o surgimento de novos medicamentos, devido ao estudo das regiões codificadoras e a dinâmica envolvida entre esses lócus, e a formação de uma medicina personalizada, em que os pacientes são divididos em grupos de acordo com suas respostas a droga ou até mesmo um tratamento baseado em seu genoma.
Além da relação paciente e fármaco existe também a relação fármaco e fármaco, no qual a ação de um pode afetar a eficácia do outro. Normalmente os estudos focam na relação paciente e droga, deixando de lado ações como a inativação ou diminuição de um receptor, causada por um medicamento, que seria necessário para a absorção de um segundo fármaco, este que então tem sua função reduzida ou anulada. Essas relações não são exclusivas dos receptores, podendo ocorrer também em transportadores, enzimas metabolizadoras, além dos alvos e do ambiente em que a droga atua, sendo assim uma importante área de pesquisa, mas que pode ser suprimida pela pesquisa dos fármacos adequados e de médicos que tenham conhecimento prévio dessas relações.
Em alguns casos a farmacogenômica pode ser confundida ou tratada como a farmacogenética, que difere em vários pontos da primeira, mas que apresenta um objetivo parecido, o de garantir um tratamento, medicado ou não, aprimorado para o paciente. A farmacogenética trata de casos de mutações de gene único e sua interferência na resposta ao medicamento. A farmacogenômica por sua vez trata de maneira muito mais ampla, levando em conta a dinâmica presente entre mutações de genes diferentes e sua ligações e utilizando de tecnologias de análise completa de genoma. Portanto ambas estudam os efeitos de fármacos através da genética do paciente com o intuito de aprimoramento de terapia, mas uma se restringe à mutações de gene único e outra do quadro de diversas mutações e suas interações.
História Observações clínicas de diferenças hereditárias em efeitos de fármacos foram documentadas pela primeira vez na década de 50, ocasionando no surgimento do campo de farmacogenética e, posteriormente, no de farmacogenômica. Como já dito, por mais que ambas apresentem semelhanças a farmacogenômica se utiliza da genômica, ao invés da genética, para avaliar a resposta ao fármaco por parte dos pacientes. Dessa forma a farmacogenômica pode ser considerada uma área paralela a da farmacogenética, tal que sua história segue a da sua antecessora, devido ao fato que o genoma foi completamente sequenciado aproximadamente um século após o início do estudo da herança genética.
Assim a farmacogenética foi prevista por Sir Archibald Garrod em seu livro "Inborn Factors in Diseases" de 1931, e posteriormente por Haldane, que previu a ocorrência incomum de reações à drogas baseada na individualidade bioquímica. Alguns fatos marcaram a chegada dessa área como a variação da capacidade de degustação por feniltiocarbamida em 1932, porfiria induzida por medicação em 1937 e a variação genética da atividade de atropina esterase em ratos, 1943. Houve uma descoberta que a droga primaquina, antimalária, produzia doença hemolítica em soldados americanos com descendência africana, durante a Segunda Grande Guerra, depois foram descobertas as bases genéticas para tal. Em 1950 a farmacogenética se tornou uma ciência reconhecida. A ausência genética de butíril-colinesterase ("pseudocolinesterase") em pacientes que morreram após injeção de succinilcolina durante anestesia foi reportada em 1956. A deficiência de N-acetiltransferase, uma enzima que destruía uma importante droga antituberculosa, a isoniazida, foi descrita em 1957. Todos esses casos levaram o "Conselho de Drogas do Associação Médica Americana" a pedir que o doutor Motulsky a resumir e publicar todas as informações disponíveis em 1957. Foi em 1959 que Friedrich Vogel cunhou e publicou o termo "farmacogenética". Todos esses estudos foram baseados em consequências das mutações de genes únicos, no entanto a resposta a medicação parece corresponder com a função alterada de diversos genes, então quando ocorre a expansão da genética em genômica o ramo da farmacogenômica surge paralelamente e segue os mesmos passos da farmacogenética, assimilando sua história.
Polimorfismos e metabolismo de fármacos A eficácia de um tratamento com drogas é dependente de fatores como idade, sexo biológico, interação com outras drogas e o estágio da doença. Entretanto, diferenças genéticas têm sido bem documentadas como outros fatores essenciais à variabilidade de respostas a terapias com medicamentos observada na clínica. Isso porque alterações herdadas no metabolismo, biodisponibilidade de drogas e polimorfismos gênicos (expressão e produção de enzimas metabolizadoras ou receptores de proteínas) possuem uma influência ainda maior na eficácia e toxicidade dos medicamentos.
Essas alterações foram inicialmente observadas durante o tratamento de pacientes que apresentavam concentrações muito baixas ou muito altas de determinado medicamento, apesar de terem recebido a mesma dose. A partir disso, estudos demonstraram que a grande parte das diferenças genéticas no metabolismo de fármacos é definido como polimorfismos genéticos monogênicos, ou seja, provenientes de variações de um mesmo gene. Por definição, um gene é chamado de polimórfico quando ocorrem variações alélicas ao longo de uma dada população a uma taxa estável de menos de 1%.
Quatro diferentes fenótipos categorizam os efeitos que os polimorfismos genéticos têm sobre os indivíduos durante o uso de fármacos:
Metabolizadores lentos, que não possuem uma determinada enzima ativa; Metabolizadores intermediários, que possuem um alelo de tipo selvagem e outro mutante (ou dois alelos de função reduzida); Metabolizadores extensivos, que apresentam dois alelos que funcionam normalmente; Metabolizadores ultrarrápidos, que têm mais de uma cópia funcional de uma determinada enzima.
Fenótipo de metabolizadoresMetabolização do fármacoEfeitos clínicosLentos IntermediáriosLenta Acúmulo do fármaco;
O componente ativo será metabolizado lentamente até se transformar em metabólito inativo;
Paciente requer dose menor de medicação.Extensivos UltrarrápidosRápida Fármaco rapidamente estará em sua forma ativa; Produção de metabólitos inativos a partir da droga ativa é muito rápida, diminuindo a eficácia do tratamento; Paciente requer dose maior da medicação. O metabolismo de fármacos ocorre principalmente no fígado e é dividido em duas categorias principais, fase I (reações de oxidação, redução e hidrólise) e metabolismo fase II (reações de conjugação). As enzimas do metabolismo de fase I são responsáveis por aproximadamente 59% das reações adversas a medicamentos citadas na literatura. As enzimas do citocromo são proteínas envolvidas na maquinaria do catabolismo mais basais no contexto evolutivo, sendo localizadas na célula no retículo endoplasmático (RE) e nas mitocôndrias. Quanto à distribuição nos órgãos, essas proteínas são encontradas em maior quantidade no fígado e no intestino e também, em menor grau, nos rins. Nesses órgãos, as enzimas são responsáveis pela biotransformação de drogas e substratos endógenos, através da oxigenação do substrato, que por sua vez é mediada pela oxidação do átomo de ferro presente na molécula dessas enzimas.
O sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450) possui as mais importantes enzimas metabolizadoras de fase I, sendo codificado por um total de 57 genes, desses genes o CYP2D6 e CYP2C9 são os mais polimórficos e representam mais de quarenta por cento do metabolismo de fase I no fígado.
CYP2D6 CYP2D6 é considerado um gene codificador de enzimas essenciais para a metabolização de drogas, sendo responsável por metabolizar até 25% dos medicamentos (Belle & Singh, 2008). O produto do gene CYP2D6 atua em muitos xenobióticos, incluindo muitos medicamentos comuns, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) fluoxetina, antidepressivos tricíclicos (ADTs), beta bloqueadores (metoprolol), bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem), teofilina e tamoxifeno.
CYP2C9 O CYP2C9 é componente principal da via metabólica para cerca de 100 drogas diferentes em humanos. Embora alguns substratos do CYP2C9 sejam os mais comuns, como a fenitoína, a glipizida e o losartan, outros substratos medicamentosos incluem aqueles que evidenciam um índice terapêutico estreito, como os agentes anticoagulantes relacionados à cumarina, varfarina e acenocumarol.
Medicina Personalizada Um dos problemas enfrentados por muitos médicos no cotidiano deve-se às diferentes respostas observadas em pacientes com o uso de determinadas terapias, de modo que alguns deles podem responder de forma positiva enquanto que outros de forma negativa a um mesmo medicamento ou mesmo no caso de uma droga cujo uso seja amplo e seguro, algum indivíduo poderá manifestar efeitos colaterais severos. Abordagens mais recentes estão tentando entender como o genoma dos indivíduos pode afetar sua predisposição a responder bem ou mal a uma determinada droga, visando que no futuro cada paciente possa receber um tratamento que lhe seja mais adequado, o que diminuiria a incidência de efeitos colaterais observados, os quais podem muitas vezes ser fatais.
Neste sentido, o termo medicina personalizada surgiu da ideia de se aliar os conhecimentos genéticos às terapias com medicamentos. Esta aplicação direta de conhecimentos científicos à farmacologia ainda está em seu começo, mas é importante salientar que cada vez mais pacientes vêm sendo expostos a terapias que desencadeiam inúmeros efeitos colaterais e são menos efetivas, tornando-se cada vez mais necessária uma investigação mais aprofundada do DNA de cada paciente, sobretudo em termos metabólicos, para analisar a quais medicamentos seu organismo é favorável e a quais não. O Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, aprovou a adição de informações de caráter farmacogenômicos à bula de alguns medicamentos e, ainda que os estudos nessa área ainda estejam um pouco distantes de serem traduzidos em potenciais aplicações clínicas para uso imediato, a individualização das terapias farmacológicas na prática clínica deve trazer importantes contribuições para o futuro da medicina.
Casos na medicina (patologias, tratamentos, efeitos adversos)