A (+)-discodermolida é um policetídeo descoberto em 1990, que se tem descoberto que é um potente inibidor de crescimento de células tumorais. O esqueleto de carbono da molécula é constituído de oito unidades de polipropionato e quatro de acetato, com 13 estereocentros.

História

A discodermolida foi isolada pela primeira vez em 1990 a partir da esponja marinha do Caribe Discodermia dissoluta pelo químico Sarath Gunasekera e o biólogo Ross Longley, cientistas da Harbor Branch Oceanographic Institution. Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; Longley, R. E.; Schulte, G. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915. () Gunasekera, S. P.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; , November 24, 1998. Gunasekera, S. P.; Paul, G. K.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A.; Pomponi, S. A. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1643. A esponja contém aproximadamente 0,002% de discodermolida (7 mg/434 g de esponja). Dado que o composto é sensível à luz, a esponja deve ser coletada a uma profundidade mínima de 33 metros. Inicialmente se detectou que a discodermolida tem atividades imunossupressoras e antifúngicas.

Mecanismo de ação

A discodermolida tem demonstrado inibir a proliferação de células humanas ao deter o ciclo celular na fase G2 e na fase M. Hiperestabiliza aos microtúbulos, especialmente prevalentes durante a divisão celular. A hiperestabilização do fuso mitótico ocasiona que o ciclo celular se detenha e ocorra morte celular por apoptose. Em uma variedade de línhas celulares, a atividade tem sido medida a IC50 = 3-80 nM.

A discodermolida compete com o paclitaxel pela união com os microtúbulos, mas com maior afinidade Ter Haar, E.; Kowalski, R. J.; Hamel, E.; Lin, C. M., Longley, R. E.; Gunasekera, S. P.; Rosenkranz, H. S.; Day, B. W. Biochemistry 1996, 35, 243-250. (Abstract) Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. Chem Biol. 1996, 3, 287-293. (Abstract) Klein, L. E.; Freeze, B. S.; Smith, A. B.; Horwitz, S. B. Cell Cycle 2005, 4, 501-507. (Article) e também é efetiva em células de câncer resistentes ao paclitaxel e a epotilona. Jordan, M. A. Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 2002, 2, 1.

Síntese total

Tem sido publicadas várias sínteses totais até agora por Schreiber,Nerenberg, J. B.; Hung, D. T.; Somers, P. K.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621-12622. () Smith,Smith, A. B. III. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011-12012. ()Smith, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664. (Article)Smith, A. B.; Freeze, B. S.; Xian, M.; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825-1828. Paterson,Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 377. (Article) MarshallMarshall, J. A.; Johns, B. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885-7892. () e Myles. Harried, S. S.; Yang, G.; Strawn, M. A.; Myles, D. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6098-6099. () Também foi publicada uma revisão das várias aproximações sintéticas.Smith, A. B., III; Freeze, B. S. Tetrahedron 2008, 64, 261-298.

Desenvolvimento clínico

O Harbor Branch Oceanographic Institution licenciou a (+)-discodermolida a Novartis, que começou uma fase 1 de ensaio clínico em 2004. O trabalho com pacientes foi interrompido devido à toxicidade do medicamento.A phase I pharmacokinetic (PK) trial of XAA296A (Discodermolide) administered every 3 wks to adult patients with advanced solid malignancies. 2004 ASCO Annual Meeting (Abstract and Presentation Slides) O grupo de pesquisa de Amos B. Smith (em colaboração com Kosan Biosciences) tem um programa de desenvolvimento pré-clínico da droga em andamento.

O fornecimento de compostos com necessidade de ensaios clínicos completos não pode ser conseguido por coleta, isolamento e purificação. Até 2005, as tentativas de síntese ou semi-síntese por fermentação não haviam tido êxito. Como resultado, toda a discodermolida usada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos provinha de síntese total em grande escala.Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.Wulff research group (PDF)

Ligações externas Michael Freemantle; Scaled-Up Synthesis of Discodermolide; Chemical and Engineering News Chemistry and Biology of Discodermolide The Betzer and Ardisson Synthesis of (+)-Discodermolide Dictiostatina, outra substância oriunda de esponjas com propriedades antitumorais. Laulimalida, outro metabólito de esponjas com propriedades antitumorais.

Marcus Vinícius Nora de Souza; Novos produtos naturais capazes de atuar na estabilização de microtúbulos, um importante alvo no combate ao câncer; Quím. Nova vol.27 no.2 São Paulo March/Apr. 2004 - www.scielo.br

Ver também Epotilona Eleuterobina Paclitaxel

Categoria:Biomoléculas