Wortmanina, um esteróide metabólito dos fungos Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii, é um inibidor não específico, covalente das fosfoinositidas 3-quinases (PI3Ks). Tem uma concentraçção inibidora (IC50) in vitro de aproximadamente 5 nM, fazendo-a um inibidor mais potente do que LY294002, outro inibidor de PI3K comumente usado.Vanhaesebroeck B et al., (2001) Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids. Annu Rev Biochem. Ela exibe uma potência in vitro similar a de membros da PI3K classe I, II, e III embora também possa inibir outras enzimas PI3K relacionadas tais como mTOR, DNA-PKcs, algumas fosfatidilinositol 4-quinases, quinase de cadeia leve de miosina (MLCK) e proteíno-quinases ativadas por mitógenos (MAPK) em altas concentrações ,Ferby I et al., 1996. Adv Exp Med Biol. PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages. Wortmanina também tem sido relatada como capaz de inibir os membros da família quinase tipo polo com IC50 no mesmo intervalo que para PI3K.Liu Y et al., 2007. J. Biol Chem 282(4): 2505-11 Polo-like Kinases Inhibited by Wortmannin: Labeling Site and Downstream Effects A meia-vida da wortmanina em cultura de tecidos é de aproximadamente 10 minutos devido à presença do altamente reativo carbono C20 que é também responsável pela sua habilidade a inativar covalentemente PI3K. Wortmanina é um reagente comumente usado em biologia celular que tem sido usado previamente em pesquisa para inibir reparo de DNA, endocitose mediada por receptor e proliferação celular.Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS. Wortmannin, a widely used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibits mammalian polo-like kinase. Chem Biol. 2005;12:99–107.Sang-Hoon Kim, Young-Woo Jang, Patrick Hwang, Hyun-Jung Kim, Gi-Yeon Han, and Chan-Wha Kim; The reno-protective effect of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor wortmannin on streptozotocin-induced proteinuric renal disease rats; Exp Mol Med. 2012 Jan 31; 44(1): 45–51.
Fosfoinositida 3-quinase
Fosfoinositida 3-quinase (PI3K) ativa uma importante via de sinalização de sobrevivência celular, e ativação constitutiva é observada nos casos de câncer de ovário, cabeça e pescoço, trato urinário e pulmão de pequenas células. A sinalização de PI-3-K é atenuada pela atividade da fosfatase do supressor PTEN do tumor que está ausente em uma variedade de cânceres humanos. A inibição de PI-3-K apresenta a oportunidade de inibir uma maior via de sinalização de sobrevivência de células de câncer e superar a ação de um importante supressor tumor eliminado, provendo atividade antitumor e aumentando a sensibilidade do tumor a uma ampla variedade de drogas.Alexandre Arcaro and Ana S Guerreiro; The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway in Human Cancer: Genetic Alterations and Therapeutic Implications; Curr Genomics. 2007 Aug; 8(5): 271–306. doi: 10.2174/138920207782446160 PMCID: PMC2652403Brandi R. Whitley, Lea M. Beaulieu, Jennifer C. Carter, and Frank C. Church; Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt regulates the balance between plasminogen activator inhibitor-1 and urokinase to promote migration of SKOV-3 ovarian cancer cells; Gynecol Oncol. 2007 Feb; 104(2): 470–479. doi: 10.1016/j.ygyno.2006.08.048
Wortmanina é um conhecido e potente inibidor PI3K; como tal, mostrou-se prejudicial influência sobre memória e capaz de debilitar habilidades de aprendizagem espacial.Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, Nawa H, Nabeshima T.; 'Phosphatidylinositol 3-kinase: a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation; Molecular Psychiatry (2003) 8, 217–224 PMID: 12610654 DOI: 10.1038/sj.mp.4001215 Em alguns estudos, suas infusões intra-hipocampo podem melhorar memórias espaciais e contextuais a longo prazo.Pramod K. Dash, Sara A. Mach, Sonja Blum, and Anthony N. Moore; Intrahippocampal Wortmannin Infusion Enhances Long-Term Spatial and Contextual Memories; Learn Mem. 2002 Jul; 9(4): 167–177. doi: 10.1101/lm.50002 PMCID: PMC182585Karyn M. Frick; Molecular mechanisms underlying the memory-enhancing effects of estradiol; Hormones and Behavior 74 (2015) 4–18
Derivados
De maneira a se estabilizar a molécula de Wortmanina de maneira que não perca seu efeito terapêutico, numerosos derivados foam sintetizados da WortmaninaThe discovery of PX-866: Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling, Nathan T. Ihle et al., Mol Cancer Ther. 2004;3:763-772
PX-866
Um desses, PX-866, mostrou ser uma nova, potente, e irreversível, inibidora de PI-3 quinase com eficácia quando administrada oralmente. PX-866 foi colocado em um ensaio clínico Fase 1 pela empresa Oncothyreon.PX-866 June 2010Phase I Trial of Oral PX-866 - www.clinicaltrials.gov O plano de desenvolvimento clínico para PX-866 inclui terapia independente e combinada nos principais cânceres humanos. Oncothyreon initiates Phase 1 trial of PX-866 cancer compound. 17/06/2008 lifesciencesworld news Em 2010 PX-866 iniciou ensaios da Fase para tumores sólidos. A empresa fez atualizações em seus ensaios Fase 2 em junho de 2012. Os resultados da Fase 1 (com docetaxel) foram publicados em agosto de 2013.A multicenter phase 1 study of PX-866 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours Em julho de 2014 resultados dos ensaios Fase 2 foram concluidos e publicados (para CNPC): "A adição de PX-866 a docetaxel não melhorou SLP, taxa de resposta, ou TS em pacientes com CNPC avançada e refratário,sem pré-seleção molecular". Em setembro de 2015 ensaios Fase 2 para glioblastoma recorrente relataram não atender ao seu ponto final primário.
Categoria:Acetatos (ésteres)