Mediadores químicos da inflamação são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem ou retroalimentam o processo de inflamação.
Mediadores Químicos da Inflamação Patologia - Mediadores Químicos da Inflamação
Mediadores inflamatórios são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem inflamação. Muitas das citocinas atuam como mediadores da inflamação. Estes, por sua vez, são classificados em 4 grupos: aqueles com propriedades vasoativas e de leve contração muscular; aqueles que atraem outras células e são chamados de quimiotáticos; enzimas; proteoglicanos. Estas categorias não são mutuamente exclusivas e muitos mediadores podem ser designados para mais de um grupo.
MEDIADORES VASOATIVOS E CONSTRITORES DO MÚSCULO LISO 1. Histamina: encontra-se amplamente distribuída nos tecidos e sua fonte mais rica são os mastócitos normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos; também é encontrada em basófilos e em plaquetas sangüíneas. A histamina pré-formada está presente nas granulações dos mastócitos e é liberada como resposta a diversos estímulos ( traumatismos, reações imunes que envolvam a ligação de Ac aos mastócitos, etc.). É considerada como o principal mediador da fase imediata, e exerce seus efeitos fisiológicos através da interação com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo, designados H1, H2 e H3. Efeitos da ligação com tais receptores: - H1: contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, e aumento da permeabilidade do capilar venoso. Drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores. - H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias aéreas. ,
- H3: afeta principalmente a síntese da histamina e sua liberação.
2. Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA): O metabolismo do AA segue 2 vias principais. Uma delas, a via da Ciclooxigenase, conduz à geração de prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 e Tromboxane TXA2): - TXA2: principal produto das plaquetas, é um potente agregador plaquetário e vasoconstritor. - PGI2: causa vasodilatação e potencializa a formação do edema. - PGE2: envolvida na patogenia da febre e da dor na inflamação. - PGD2: principal produto da via da ciclooxigenase nos mastócitos, promove a dilatação vascular local e permeabilidade vascular (em menor extensão que a histamina), e também é quimiotático de neutrófilo. Drogas anti-inflamatórias não esteróides como a aspirina agem bloqueando a síntese de prostaglandinas, inibindo a enzima COX-1, porém, farmacos mais novos como o Celebra atuam inibindo a enzima COX-2. Ambas as enzimas estão presentes na via da ciclooxigenase. A outra via constitui a Via da Lipooxigenase cujos produtos principais são os leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4. - LTB4: poderoso agente quimiotático; - LTC4, LTD4 e LTE4: estimulam a contração da musculatura lisa, broncoconstrição, secreção mucosa das vias aéreas e rubor da pele. Os 2 últimos, quando injetados intravenosamente, podem causar hipotensão e disritmia cardíaca. Inibidores de leucotrienos têm sido testados e mostraram-se eficientes no tratamento da asma.
3. Fator de Agregação Plaquetária (PAF): é liberado por mastócitos e plaquetas, podendo também ser produzidos por outras células ativadas. Efeitos: 1) estimula a agregação plaquetária; 2) ativação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos; 3) ativação de complemento; 4) estimula síntese de prostaglandinas e LTC4; 5) estimula produção de colagenases e outras proteínases que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias; 6) é o mais potente quimiotático de eosinófilos conhecido; 7) quando injetado na pele, causa rubor e infiltração leucocitária; 8) quando inalado, causa broncoconstrição aguda, infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-reatividade brônquica não específica; 9) injetado intravenosamente, pode causar uma ampla ativação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, assim como uma profunda hipotensão. O PAF atua diretamente na célula-alvo através de receptores específicos. Deste modo, o PAF é capaz de desencadear a maioria das características cardeais da inflamação.
4. Adenosina: é liberado através da desgranulação dos mastócitos e pode se ligar a receptores de superfície de muitos tipos celulares. Causa broncoconstrição e estimula a secreção de fluido do epitélio intestinal.
5. Óxido Nítrico: é um mediador relativamente 'moderno' da inflamação. Em 1980 foi demonstrado que a vasodilatação produzida pela acetilcolina pressupunha um endotélio íntegro. Como resposta, as células endoteliais produziam um Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (EDRF), que levava a um relaxamento da musculatura lisa. Posteriormente, foi demonstrado que o endotélio vascular produzia NO, que apresentava propriedades físicas e biológicas do EDRF. O No aumenta a concentração de GMPc intracelular, que medeia o relaxamento e produz vasodilatação. A produção de NO é ativada pela entrada de Cálcio no interior da célula. Além de promover o relaxamento da musculatura lisa, o NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária; produzido pelos macrófagos, atua como radical livre sendo citotóxico para determinados micróbios e células tumorais. A produção descontrolada de NO pelos macrófagos no choque séptico pode levar a uma vasodilatação periférica maciça e a choque.
6. Outros mediadores: os neuropeptídeos, como a substância P, causam dilatação e aumento da permeabilidade vascular, tanto diretamente como através do estímulo à liberação e à produção de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos) pelos mastócitos.
MEDIADORES QUIMIOTÁTICOS Quimiotaxia: locomoção orientada das células em direção a um gradiente de concentração de uma molécula quimiotática, ou no caso, em direção ao local de inflamação ou resposta imune. Tanto substâncias exógenas ( como produtos bacterianos) quanto substâncias endógenas podem atuar como quimioatratores. Os mastócitos e basófilos produzem e liberam compostos capazes de interagir com outros leucócitos, aumentando assim sua migração em direção ao local de liberação desses compostos, sendo portanto, chamados mediadores quimiotáticos. Além de estimular a locomoção, muitos fatores quimiotáticos ( principalmente quando presentes em altas concentrações), induzem outras respostas nos leucócitos, denominadas de ativação leucocitária. Estas respostas incluem: Produção de metabólitos do ácido aracdônico ( como já citado); Desgranulação e secreção de enzimas lisossômicas e ativação do surto oxidativo (induzidos pela ativação da proteinoquinase mediada pelo diacilglicerol, produzido pela ligação do quimioatrator à membrana da célula); Modulação das moléculas de adesão leucocitária ( levando a uma firme adesão dos leucócitos, necessária à posterior transmigração através do endotélio). Com relação ao aspecto quimiotaxia, são os seguintes compostos os mais importantes: Citocinas: IL-1, IL-8, TNFa e TNFb ; Componentes do Complemento: especificamente C5a; PAF ( direcionado a neutrófilos e eosinófilos); Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4.
1. Citocinas IL-8: poderoso quimioativador e ativador de neutrófilos, com atividade limitada sobre monócitos e eosinófilos. Indutores mais importantes: IL-1 e TNFa . Pertence a uma família de pequenas proteínas estruturalmente semelhante, denominadas atualmente de QUIMIOQUINAS, que incluem, além do IL-8: Proteína quimioatratora de monócitos ( MCP-1); RANTES, quimiotático para timócitos; PAF 4: atividade quimiotática para neutrófilos, monócitos e principalmente eosinófilos ( atividade liberadora de histamina em mastócitos). IL- 1: é produzida praticamente por todas as células nucleadas, incluindo membros da linhagem monócito-macrófago, NK, clones de LT, queratinócitos, células dendríticas, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais e do músculo liso. São encontradas nas formas IL-1a e IL-1b , que possuem 26% de similaridade na seqüência de aminoácidos e são codificados por diferentes genes. Contudo, suas atividades biológicas são idênticas e ambos se ligam com a mesma afinidade aos receptores de membrana. Algumas células também expressam o gene Para a proteína IL-1Receptor Antagonista ( IL-1RA ) que compete biologicamente pela ligação aos receptores de IL-1, sendo portanto um inibidor competitivo de IL-1a e IL-1b . Alguns tecidos, como a pele, possuem sempre certa quantidade de IL-1, assim como o líquido amniótico, suor e urina. Em contraste, macrófagos e a maioria das células produzem IL-1 em resultado a um estímulo como LPS, urato, toxinas , etc. Durante a resposta imunológica a produção de IL-1 é inicialmente desencadeada pelo contato com LT e pode ser aumentado em resposta a TNF, IL-2 (liberada pela célula T quando ativada ) ou leucotrienos. Os receptores para IL-1 estão presentes em quase todas as células nucleadas. Há dois tipos de receptores: o tipo I (IL-1RI) transmite sinais intracelularmente, sendo responsável pela sinalização de IL-1 nas células responsivas. Agora o receptor tipo II (IL-1RII)não passa sinais intracelularmente , mas possui um domínio extracelular que é liberado nos locais da inflamação e no soro durante as inflamações sistêmicas. Funciona então como um inibidor endógeno da inflamação, principalmente porque se liga fortemente a IL-1b - que é o tipo de IL-1 produzida em maior quantidade pelos monócitos. Os receptores para IL-1 são sempre expressos nas células responsivas , mas seus níveis podem ser modulados por IL-3, IL-4 e corticosteróides, que aumentam a expressão de IL-1RII e assim diminuem a responsividade a IL-1. TNF: é expresso em duas formas: TNFa e TNFb ( ou linfotoxina ). TNFa foi descoberto em animais tratados com LPS induzindo a formação de necrose hemorrágica; é produzida predominantemente por macrófagos ativados, enquanto TNFb é primariamente um produto de linfócitos T ativado. TNFa e b se ligam aos mesmos receptores de membrana e tem efeitos semelhantes. Contudo, não idênticos porque o TNFb se liga a LTb ( receptor de MB expresso em linfócitos T e B e em algumas células mielomonocíticas). O complexo TNFb /LTb estimula intracelularmente o desenvolvimento de órgão linfóides. Foram detectados dois tipos de receptores para TNFa e b ; o tipo I promove atividade citotóxica, enquanto o tipo II promove a proliferação de linfócitos T.
Ações de Ll-1 e TNF: IL-1 e TNF são citocinas que, embora com diferenças estruturais, compartilham muitos efeitos biológicos. São produzidas por macrófagos ativados e sua secreção pode ser estimulada por complexos imunológico, toxinas, lesão física entre outros desencadeantes do processo inflamatório. No endotélio, induzem uma série de mudanças ( segundo o nível de estímulo para a transcrição de genes) chamado de ativação do endotélio, ocorre aumento da produção de moléculas de adesão e mediadores químicos ( citocinas, quemoquinas, fatores de crescimento, NO ). Promovendo assim a marginação e migração dos leucócitos para o local da inflamação. IL-1 e TNF também induzem as respostas da fase aguda associados a infecção ou a lesão, incluindo-se febre, perda de apetite, sono de ondas curtas, liberação de neutrófilos na circulação, liberação de ACTH e corticosteróides e particularmente TNF está relacionado com hipotensão, aumento dos batimentos cardíacos e abaixamento do pH sangüíneo. IL-1 e TNF são secretados por CAA em contato com Ag e moléculas de MHC de células T helper, promovendo então sinal coestimulatório para a ativação da célula T. Também agem paracrinamente nas células Th aumentando a secreção de IL-2, além de promover o crescimento e diferenciação de células B.