Dosulepina, também conhecida como dotiepina, é um antidepressivo tricíclico (ADT) utilizado no tratamento da depressão. A dosulepina já foi o antidepressivo mais prescrito no Reino Unido, mas não é mais usado amplamente devido à sua toxicidade relativamente alta em termos de risco de overdose sem vantagens terapêuticas relevantes quando comparada a outros antidepressivos tricíclicos. Ela atua como um inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e, além disso, interage com outros neurotransmissores, produzindo efeitos anti-histamínicos, antiadrenérgicos, antisserotonérgicos, anticolinérgicos e também atua como bloqueador os canais de sódio.
Usos médicos A dosulepina é usada no tratamento do transtorno depressivo maior. Há evidências da eficácia da dosulepina no tratamento de dor psicogênica facial, embora o tratamento possa se estender por até um ano.
Contraindicações As contraindicações incluem: Epilepsia, pois pode diminuir o limiar de convulsão Os ADTs não devem ser usados concomitantemente ou dentro de 14 dias junto a inibidores da monoamina oxidase (IMAO), devido ao risco de síndrome da serotonina Pacientes em fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio, pois a dosulepina pode desencadear defeitos de condução cardíaca e/ou arritmias Insuficiência hepática Hipersensibilidade à dosulepina
Efeitos colaterais Efeitos adversos comuns: Sonolência Sintomas extrapiramidais Tremor Desorientação Tontura Parestesia Alterações nos padrões de ECG Boca seca Suor Retenção urinária Hipotensão Hipotensão postural Taquicardia Palpitações Arritmias Defeitos de condução Aumento ou diminuição da libido Náusea Vômito Constipação Visão embaçada
Efeitos adversos menos comuns: Distúrbios de concentração Delírios Alucinações Ansiedade Fadiga Dores de cabeça Inquietação Excitação Insônia Hipomania Pesadelos Neuropatia periférica Ataxia Íleo paralítico Hipertensão Bloqueio cardíaco Infarto do miocárdio Ginecomastia (inchaço do tecido mamário em homens) Edema testicular Impotência Aflição epigástrica Cólicas abdominais Inchaços de parótida Diarreia Estomatite (inchaço da boca) Língua negra pilosa Alterações no paladar Icterícia colestática Função hepática anormal Hepatite (inchaço do fígado) Erupção cutânea Fotossensibilidade Bolhas na pele Edema angioneurotico Perda de peso Frequência urinária Midríase Ganho de peso Hiponatremia (baixo teor de sódio no sangue) Distúrbios do movimento Dispepsia (indigestão) Aumento da pressão intraocular Mudanças nos níveis de açúcar no sangue Trombocitopenia (um número anormalmente baixo de plaquetas no sangue. Isso o torna mais suscetível a sangramentos) Eosinofilia (um número anormalmente alto de eosinófilos no sangue) Agranulocitose (um número perigosamente baixo de glóbulos brancos no sangue, deixando um aberto a infecções potencialmente fatais) Galactorreia (lactação não associada à amamentação e lactação)
Intoxicação e overdose
Os sintomas e tratamento da intoxicação por dosulepina são semelhantes aos de outros antidepressivos tricíclicos. No entanto, a dosulepina possui maior toxicidade em risco de overdose se comparada com outros ADTs. O início dos efeitos tóxicos ocorre em 4 a 6 horas após a ingestão da dosulepina. A fim de minimizar o risco de intoxicação e overdose, é aconselhável um acompanhamento médico regular.
Interações medicamentosas A dosulepina potencializa os efeitos do álcool, e há registro de, pelo menos, uma morte ter sido provocada por essa essa combinação. Ainda, os ADTs potencializam os efeitos sedativos dos barbitúricos, benzodiazepínicos e outros depressores do sistema nervoso central (SNC). A guanetidina e outros fármacos anti-hipertensivo, que inibem os receptores adrenérgicos, podem ter seus efeitos bloqueados pela ação da dosulepina. Os simpaticomiméticos podem potencializar os efeitos simpatomiméticos da dosulepina. Devido aos efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos da dosulepina, a combinação com outros medicamentos anticolinérgicos e anti-histamínicos pode potencializar os efeitos e, portanto, essas combinações devem ser evitadas. Os efeitos hipotensores posturais da dosulepina podem ser potencializados quando usada em combinação com diuréticos . Os anticonvulsivantes também podem ter ação reduzida pela dosulepina, pois esta diminui o limiar convulsivo.
Farmacologia Farmacodinâmica +Dosulepina (e metabólito) Sítio de ligação NTD Espécies Ref SERT 8,6-78 192 Humano/rato NET 46-70 25 Humano/rato DAT 5,310 2,539 Humano/rato 5-HT1A 4.004 2.623 Rato 5-HT2A 152 141 Rato α1 419 950 Rato α2 2.400 Humano H1 3,6–4 25 Humano/rato 25-26 110 Humano/rato M1 18 Humano H2 109 Humano M3 38 Humano M4 61 Humano M5 92 Humano Os valores são Ki (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao sítio receptor. A dosulepina é um antagonista do receptor de serotonina (SERT) e do transportador da noradrenalina (NET), agindo, portanto, como um ISRSN. Também atua como antagonista do receptor de histamina H1, receptor adrenérgico alfa 1, receptores 5-HT2, receptores muscarínicos (mACh), bem como também age como bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs). Pensa-se que os efeitos antidepressivos da dosulepina se devem à inibição da recaptação da noradrenalina e, possivelmente, também da serotonina.
A dosulepina tem três metabólitos, nordiaden (desmetildosulepina), sulfóxido de dosulepina e sulfóxido de nordiaden, que têm meia-vida biológica mais longa do que a própria dosulepina. No entanto, enquanto o nordiaden tem uma atividade semelhante à dosulepina, com potência similir, mas os dois metabólitos sulfóxidos têm atividade muito reduzida. Os metabólitos sulfóxidos foram descritos como praticamente inativos e é improvável que possuam ação relevante nos efeitos terapêuticos ou efeitos colaterais da dosulepina.
Em comparação à dosulepina, o nordiaden tem atividade reduzida como inibidor da recaptação da serotonina, anti-histamínico e anticolinérgico e maior potência como Inibidor de recaptação de noradrenalina, de forma semelhante a outros ADTs de amina secundária. Ao contrário dos metabólitos sulfóxidos, acredita-se que o nordiaden desempenhe um papel importante nos efeitos terapêuticos da dosulepina.
Farmacocinética A dosulepina é absorvida rapidamente no intestino delgado e metabolizada extensivamente na primeira passagem pelo fígado, transformando-se em seu principal metabólito ativo, o nordiaden. As concentrações plasmáticas máximas entre 30,4 e 279 n /mL (103-944 nmol/L) são atingidas em 2–3 horas após a administração oral. É encontrado no leite materno, atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica . Possui alta ligação às proteínas plasmáticas (84%) e meia-vida biológica de aproximadamente 51 horas.
Categoria:Antidepressivos tricíclicos Categoria:Bloqueadores dos canais de sódio Categoria:Inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina Categoria:Antagonistas de serotonina Categoria:Antimuscarínicos Categoria:Anti-histamínicos Categoria:Analgésicos Categoria:Compostos dimetilamino