O linfoma primário do Sistema Nervoso Central (LPSNC) é uma forma rara de linfoma não Hodgkin extranodal que está tipicamente confinado ao cérebro, olhos e líquido cefalorraquidiano sem evidência de disseminação sistémica. O prognóstico dos doentes com LPSNC melhorou durante as últimas décadas com a introdução de metotrexato em doses elevadas como terapia. No entanto, apesar dos progressos recentes, os resultados após o tratamento são duradouros apenas em metade dos doentes e a terapêutica pode estar associada a neurotoxicidade tardia. O LPSNC é um tumor pouco frequente e, até à data, apenas foram concluídos quatro ensaios aleatorizados e um ensaio de fase III, todos na primeira linha. Ao contrário de outros tumores cerebrais, tem frequentemente uma resposta favorável à quimioterapia e à radioterapia, mas, em comparação com os linfomas fora do Sistema Nervoso Central (SNC), a sobrevivência é geralmente inferior. Além disso, o prognóstico do LPSNC que falhou a terapêutica de primeira linha continua a ser mau. Embora as novas abordagens terapêuticas tenham melhorado a sobrevivência, a gestão desta doença continua a representar um desafio em neurooncologia.
Epidemiologia Representa até 1% dos casos de linfoma não Hodgkin (LNH) e aproximadamente 2% de todos os tumores primários do sistema nervoso central (SNC). A taxa de incidência global é de 0,43 por 100 000 pessoas, com uma ligeira predilecção pelo sexo masculino. Entre os doentes imunocompetentes, verifica-se um aumento da incidência com o avançar da idade, ocorrendo as taxas mais elevadas no grupo com mais de 75 anos. A idade mediana ao diagnóstico é de 66 anos. As taxas de LPSNC em homens e mulheres com mais de 65 anos continuam a aumentar.
O tratamento do LPSNC avançou significativamente nas últimas duas décadas e a sobrevivência a longo prazo é observada em cerca de 15% a 20% dos doentes após quimioterapia à base de metotrexato em dose elevada (HD-MTX) com ou sem radioterapia; isto é particularmente verdade para os doentes mais jovens e para os que apresentam um bom estado de desempenho. No entanto, a percentagem de sobrevivência aos 5 anos continua a ser baixa, de 33%. O LPSNC não tratado tem um prognóstico muito mau, com uma sobrevivência global (OS) de aproximadamente 1,5 meses.
Apresentação clínica Os doentes com LPSNC desenvolvem sintomas neurológicos ao longo de semanas, incluindo défices neurológicos focais (56% a 70%), alterações do estado mental e do comportamento (32% a 43%), sintomas de aumento da pressão intracraniana (cefaleias, náuseas, vómitos, papiledema, 32% a 33%) e convulsões (11% a 14%), dependendo do local de envolvimento do SNC. A imagiologia revela habitualmente uma lesão maciça com realce homogéneo, na maioria das vezes uma lesão cerebral única (66%), com localização supratentorial (87%) e envolvimento dos lobos frontoparietais (39%). Menos frequentemente, estão envolvidos os olhos (15% a 25%), o LCR (7% a 42%), e só em casos raros a medula espinhal. Para avaliar a extensão da doença, o International PCNSL Collaborative Group recomenda um estadiamento inicial, incluindo ressonância magnética do cérebro (e da coluna vertebral, se existirem sintomas na coluna vertebral), avaliação oftalmológica e avaliação do LCR. Para detectar a presença de doença não relacionada com o SNC, deve ser efectuada uma tomografia por emissão de positrões/ tomografia computorizada e uma biópsia da medula óssea. O procedimento de diagnóstico de eleição para estabelecer o diagnóstico de LPSNC é uma biópsia estereotáxica ou, se o envolvimento ocular ou do LCR for evidente, pode ser suficiente uma vitrectomia ou uma citologia do LCR. Uma vez que o LPSNC tende a envolver estruturas cerebrais profundas, as convulsões são relativamente pouco frequentes. O envolvimento ocular simultâneo ocorre em cerca de 10% a 20% dos doentes com LPSNC, que podem apresentar sintomas oculares como moscas volantes e/ou visão turva. No entanto, até metade dos doentes com envolvimento ocular não apresenta sintomas oculares. O linfoma vitreorretiniano primário é raro, com cerca de 300 novos casos diagnosticados anualmente nos Estados Unidos. Aproximadamente 15% a 20% dos doentes têm envolvimento leptomeníngeo concomitante, que é frequentemente assintomático e é detectado apenas na avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR). A manifestação mais rara do LPSNC é o linfoma da medula espinal, que se apresenta com sintomas que correspondem ao nível de envolvimento da medula espinal.
Histopatologia A maioria dos casos de LPSNC (>90%) são linfomas difusos de grandes células B (DLBCL), sendo os restantes constituídos por linfomas de células T (2%), Burkitt, linfoblásticos e de baixo grau. O DLBCL primário do sistema nervoso central é reconhecido como um subtipo distinto de DLBCL nas classificações da Organização Mundial de Saúde e expressa antigénios de células B pan (CD19, CD20 e CD79a). O antigénio associado ao melanoma (mutado) 1 (MUM1)/factor regulador do interferão 4 (IRF4) é quase sempre positivo, o CLL/linfoma 6 de células B (BCL-6) é expresso em aproximadamente 50% dos casos, o CLL/linfoma 2 de células B (BCL-2) é expresso de forma variável e o CD10 é expresso apenas numa pequena minoria de casos (aproximadamente 10%). Isto significa que a maioria dos DLBCL do SNC se assemelha mais a um centro pós-germinal ou a um imunofenótipo de células B activadas (ABC) (CD10-, BCL-6+ e MUM1/IRF4+). O BCL-6, o CD10, o BCL-2, o MUM1/IRF4 e o Ki-67 podem ter importância prognóstica. Por exemplo, a expressão de BCL-6 foi associada a resultados de sobrevivência inferiores num estudo recente sobre marcadores de diferenciação de células B e o seu impacto prognóstico numa coorte de 119 doentes de um ensaio prospectivo (G-PCNSL-SG-1).
O LPSNC DLBCL apresenta mais frequentemente uma perda da expressão do antigénio leucocitário humano de classe I e/ou do antigénio leucocitário humano de classe II em comparação com o DLBCL nodal primário. Isto pode resultar na evasão das células B neoplásicas da vigilância imunitária por parte das células T; por sua vez, isto pode explicar o pior prognóstico dos doentes com DLBCL do SNC. A extensão da hipermutação somática de proto-oncogenes também demonstrou ser maior no DLBCL do SCNP do que no DLBCL que surge fora do SNC. Uma análise genómica recente de 19 amostras de LPSNC de doentes imunocompetentes identificou anomalias recorrentes nos genes PRKCD e TOX.8 O PRKCD, uma proteína cinase pró-apoptótica, tem sido implicado em processos celulares como o crescimento, diferenciação, secreção, apoptose e desenvolvimento tumoral. O TOX desempenha um papel fundamental no desenvolvimento das células T e tem também algum efeito no desenvolvimento das células B. As mutações que conduzem à activação da via de sinalização do factor nuclear κB, como as mutações activadoras de MYD88, CARD11 e CD79 e as deleções de TNFAIP3 e TBL1XR1, são observadas em quase todos os casos de PCNSL, o que sugere que a activação do factor nuclear κB pode desempenhar um papel na patogénese do LPSNC DLBCL e pode representar um potencial alvo terapêutico. Os perfis de expressão genética também demonstram que o LPSNC é caracterizado pela expressão diferencial de genes relacionados com a adesão e as vias da matriz extracelular, incluindo MUM1, CXCL13 e CHI3L1. As alterações nos genes TP53, CDKN2A/p16, BCL-6, MYC e PAX5 também são frequentemente observadas no LPSNC.
Diagnóstico O LPSNC apresenta-se como uma lesão cerebral solitária em até 70% dos doentes imunocompetentes. Ocorre tipicamente na região supratentorial com uma predilecção pela substância branca periventricular. Os locais mais comuns incluem o hemisfério cerebral (38%), os gânglios basais e o tálamo (16%) e o corpo caloso (14%).13 É rara a doença confinada ao LCR, ao olho ou à medula espinal no momento da apresentação. É essencial um diagnóstico histopatológico, normalmente por biopsia cerebral estereotáxica. Ocasionalmente, a citologia do LCR e a citometria de fluxo ou a vitrectomia/biópsia coriorretiniana podem ser suficientes para um diagnóstico definitivo. No entanto, uma vez que a espera pelos resultados do diagnóstico do LCR ou do líquido vítreo pode atrasar o diagnóstico e o tratamento finais, é aconselhável efectuar uma biopsia precoce das lesões cerebrais com um aspecto radiográfico consistente com LPSNC. Os corticosteróides podem interferir com o diagnóstico histopatológico e provocar atrasos significativos no diagnóstico; por conseguinte, é importante evitar estes fármacos antes da biópsia, se possível, quando se suspeita de LPSNC.
Para além de uma biópsia tecidular diagnóstica, recomenda-se a realização de avaliações de base abrangentes, conforme descrito na Tabela 1, para estabelecer a extensão da doença e confirmar o diagnóstico de LPSNC versus LNH sistémico com envolvimento secundário do SNC. A extensão da doença deve ser avaliada com uma análise do LCR, um exame com lâmpada de fenda de ambos os olhos e uma ressonância magnética da coluna vertebral com contraste. Foi relatada evidência de doença sistémica em até 8% dos doentes que inicialmente se pensava terem LPSNC. A tomografia computadorizada (TC) PET/ FDG corporal de estadiamento pode ser mais sensível do que a TC convencional do tórax, abdómen e pélvis na detecção de doença sistémica, tal como ilustrado por um estudo retrospectivo em que 7% dos doentes apresentavam LNH sistémico por imagem FDG-PET quando a TC de estadiamento e as biópsias da medula óssea eram negativas. A biópsia e a aspiração da medula óssea também podem revelar linfoma subclínico, sistémico (por vezes de grau inferior) não detectável por outros procedimentos de estadiamento. Aproximadamente 3% dos doentes com linfoma testicular têm metástases cerebrais no momento do diagnóstico, imitando o LPSNC, e a TC ou a PET podem raramente não detectar uma anomalia no testículo; por conseguinte, deve ser considerada a ecografia testicular nos homens. Avaliação de referência recomendada Avaliação clínicaExame físico e neurológico exaustivoIdade e estado de desempenhoAvaliação da função cognitiva (no mínimo MMSE)Dosagem de corticosteróidesAvaliação laboratorialLDH séricaFunção hepática e renal (incluindo depuração da creatinina)Teste serológico do VIHAvaliação da extensão da doençaRMN cerebral com gadolínio (ou TAC com contraste se a RMN for contra-indicada)Análise do LCR: citologia, citometria de fluxo, contagem de células, níveis de proteínas e de glucose, β2-microglobulina e rearranjo do gene da cadeia pesada da imunoglobulinaExame oftalmológico, incluindo exame com lâmpada de fenda de ambos os olhosRessonância magnética da coluna vertebral com gadolínioPET/CT (tórax/abdómen/pelve)Biopsia da medula óssea com aspiradoEcografia testicular nos homens
Prognóstico A idade e o estado de saúde geral são os factores de prognóstico mais importantes para o LPSNC. Existem 2 sistemas de pontuação de prognóstico desenvolvidos especificamente para o LPSNC. O International Extranodal Lymphoma Study Group identificou os seguintes factores como preditores de sobrevivência independentes na sua análise retrospectiva de 378 doentes com LPSNC imunocompetentes: idade, estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group, nível sérico de lactato desidrogenase, concentração de proteínas no LCR e envolvimento de estruturas profundas do cérebro. O sistema de pontuação do International Extranodal Lymphoma Study Group derivado destes factores e as correspondentes taxas de sobrevivencia a 2 anos são apresentados na Tabela 2. O modelo de prognóstico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center é o outro sistema de pontuação (Tabela 3). Este foi derivado de uma análise retrospectiva de 338 doentes em que a idade e o estado de desempenho de Karnofsky (KPS) foram os únicos factores de prognóstico independentes.