A leucoencefalite hemorrágica aguda (LEHA), também designada por doença de Hurst, é uma doença desmielinizante rara do sistema nervoso central (SNC) marcada por uma rápida progressão e inflamação aguda da substância branca. Devido à correlação na sua suspeita de patogénese autoimune pós-infecciosa, é considerada como a forma mais grave de Encefalomielite disseminada aguda (ADEM). Uma vez que este quadro clínico tem uma elevada taxa de mortalidade, é necessário um tratamento agressivo e imediato. Embora a causa exacta da LEHA seja desconhecida, ocorre geralmente após uma infeção bacteriana ou viral ou, menos frequentemente, após uma vacinação contra o sarampo ou a raiva. A LEHA foi registada em doentes com a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) como uma complicação neurológica rara mas grave. No entanto, devido à falta de critérios de diagnóstico baseados em evidências, o diagnóstico é difícil.

A leucoencefalite hemorrágica aguda (LEHA) é uma doença de desmielinização rara que provoca uma rápida deterioração neurológica e morte. Embora a sua fisiopatologia precisa seja desconhecida, é mais frequentemente descrita como uma complicação pós-infecciosa de uma doença respiratória superior. A LEHA pode ser sconsiderada uma forma grave de ADEM. A LEHA tem uma taxa de morbilidade e mortalidade mais elevada do que a ADEM, mas é muito menos comum. É provável que a LEHA seja subnotificada e sub-reconhecida devido à raridade da doença e a um procedimento de diagnóstico moroso.

A LEHA é também conhecida como síndroma de Weston-Hurst ou doença de Hurst. Weston-Hurst foi quem descreveu esta síndrome em 1941, quando relatou dois adultos que desenvolveram encefalopatia aguda com sinais neurológicos focais após uma infeção respiratória. O primeiro doente (mulher doméstica) morreu dois dias depois de desenvolver afasia, cefaleias e hemiparésia do lado direito, e o segundo doente (trabalhador do sector das munições) morreu uma semana depois de desenvolver afasia, confusão, convulsões e entrar em coma. As lesões patológicas observadas nos dois doentes eram semelhantes, com edema; lesões hemorrágicas da substância branca, principalmente limitadas a um hemisfério cerebral; desmielinização; infiltrados polimorfonucleares perivasculares; necrose; e deposição de fibrina dentro e à volta dos vasos sanguíneos.

A LEHA é um tipo de doença inflamatória cerebral que afecta principalmente o cérebro, mas também pode afetar o tronco cerebral, o cerebelo e a medula espinal. Pensa-se que esta doença é uma reação autoimune hiperaguda desencadeada por uma reação cruzada entre os tecidos do SNC do próprio doente e os antigénios de um agente infecioso. Trata-se de uma mielinopatia inflamatória aguda rara do SNC que provoca uma perda progressiva de consciência, levando a uma disfunção neurológica focal e ao coma. A LEHA distingue-se por um início agudo e uma rápida progressão da inflamação, com lesões cerebrais simétricas e multifocais associadas a necrose edematosa aguda e hemorragia. Esta doença rara afecta principalmente adultos jovens e está frequentemente associada a infecções prévias (1-4 semanas) do trato respiratório. A taxa de mortalidade global da LEHA é elevada, e os sobreviventes apresentam frequentemente défices neurológicos. A morte é comum na primeira semana da doença, com uma taxa de mortalidade estimada em 70%.

Epidemiologia A maioria dos relatórios iniciais provém da Austrália e do Reino Unido. As descrições seguintes vieram da Bélgica, Estados Unidos, França, Europa de Leste, Alemanha, Japão e Turquia. Os homens são afectados duas vezes mais do que as mulheres.

Patologia, modelos experimentais e patogénese A presença de inflamação com danos nos tecidos ou desmielinização perivenosa é uma caraterística da LEHA, semelhante à ADEM. O grau de infiltração linfocítica, por outro lado, é globalmente menos pronunciado. Estão presentes numerosos granulócitos, bem como pequenas hemorragias perivasculares e necrose fibrinóide nas paredes de algumas veias, em contraste com a ADEM.

Pensou-se inicialmente que a LEHA era um subtipo de ADEM com uma evolução mais grave da doença e lesões agressivas. Este ponto de vista é apoiado pela observação em animais experimentais de que a encefalomielite autoimune pode progredir para uma variante agressiva muito grave conhecida como encefalite autoimune hiperaguda. A sua patologia é semelhante à da LEHA. Os métodos para induzir a encefalomielite autoimune experimental (EAE) hiperaguda em animais incluem alterações no protocolo de imunização (por exemplo, seleção de adjuvantes imunoestimulantes), utilização de estirpes animais específicas (antecedentes genéticos) ou manipulação do sistema imunitário antes da imunização. No entanto, os antecedentes patogénicos da ADEM e da LEHA em seres humanos podem ser diferentes. A associação mais comum da LEHA com infecções pelo vírus da gripe é distinta da gama de doenças infecciosas associadas à ADEM. Estudos genéticos recentes revelaram que as alterações genéticas no tecido alvo ou no sistema imunitário podem influenciar a resposta inflamatória desencadeada pela infeção na LEHA. Foram descobertos polimorfismos genéticos num gene que codifica o fator 1 do complemento numa família com duas crianças afectadas por LEHA.

O complemento está envolvido na lesão tecidular imunomediada e na inflamação, e a sua estimulação tem sido associada a lesões hiperagudas de EAE, pelo que esta ligação poderia explicar por que razão estes doentes têm uma doença inflamatória tão grave do SNC. Uma série de outros estudos encontrou uma ligação entre infecções virais comuns (principalmente parainfluenza e influenza), EAE e mutações no gene da proteína 2 de ligação ao RAN (RANBP2). A RANBP2 é uma proteína do poro nuclear cuja disfunção causa um défice de energia nos tecidos infectados por infecções agudas. O mecanismo exato pelo qual estas mutações afectam os mecanismos inflamatórios é desconhecido, mas estes resultados sugerem que a LEHA pode ser causada por uma resposta inflamatória desencadeada por uma infeção (potencialmente autoimune) que é reforçada pela disfunção de genes responsáveis pela regulação dos danos nos tecidos mediados pelo sistema imunitário.

Causas e manifestações clínicas O início da LAHE é súbito e, nalguns casos, violento. Manifesta-se entre 2 dias e 2 semanas após uma doença premonitória de 3 a 5 dias. É mais frequente no inverno e no outono. O antecedente mais comum (32-35%) são as infecções virais das vias respiratórias superiores, mas na maioria dos casos não há pródromo (18%). Num terço dos casos, a infeção do trato respiratório superior é seguida por um período de tempo sem sintomas antes do aparecimento de sintomas neurológicos. Os doentes em remissão hematológica de leucemia mieloide aguda podem ser especialmente vulneráveis a esta doença rara (2%). Dois terços são homens. As idades mais comuns são entre os 20 e os 40 anos, mas as crianças e os adultos também têm sido afectados. Doze por cento têm doenças auto-imunes pré-existentes.

A evolução é geralmente curta e termina com incapacidade ou morte. A cefaleia, a febre até 42°F, a fotofobia, a irritação meníngea, a rigidez do pescoço, a confusão e a letargia duram vários dias e são seguidas por um coma que se aprofunda ao longo de 4 a 10 dias. É possível efetuar um tratamento bifásico durante várias semanas. Num caso de doença bifásica, os esteróides em doses elevadas foram retirados antes do segundo episódio, o que pode ter levado a uma recrudescência. A necrose difusa e maciça da substância branca do SNC causa uma vasta gama de sintomas neurológicos. Os distúrbios do campo visual, as preferências do olhar, a paralisia pseudobulbar, a afasia ou o mutismo podem parecer ser causados por um distúrbio cortical, mas na realidade são causados por lesões da substância branca que cortam as ligações corticais. Surgem sinais precoces de incontinência e perturbações motoras e sensoriais. Os sinais de lesao piramidal são normalmente positivos e os reflexos são normalmente hiperactivos. 50% dos pacientes têm hemiparesia. As convulsões ou status epilepticus, os movimentos involuntários e a disartria afectam uma proporção menor da população. Um terço das pessoas tem papiledema, um sintoma de pressão intracraniana elevada. A morte ocorre como resultado de herniação e inchaço cerebral. A pleocitose do líquido cefalorraquidiano (LCR) desaparece ao fim de algumas semanas e os sintomas clínicos melhoram ao longo de algumas semanas a meses.

Clinicamente, a maioria dos doentes com LEHA sofre de encefalopatia aguda, que se agrava rapidamente em poucos dias. Quase metade das pessoas afectadas morre à medida que a doença progride, e as que sobrevivem têm consequências neurológicas graves. Na maioria dos casos, as análises laboratoriais revelam níveis elevados de marcadores inflamatórios, como a proteína C-reactiva (PCR), o dímero D, a procalcitonina e a ferritina sérica.

Febre, cefaleias, fadiga, náuseas, rigidez da nuca, vómitos, convulsões ou coma são sintomas comuns nos doentes diagnosticados com LEHA. Há também evidência de hemorragia cerebral que resulta em danos na substância branca. Os sintomas surgem geralmente 2 a 12 dias após uma infeção respiratória superior inespecífica ou vacinação.Para além destes sintomas, os doentes com LEHA podem ter outras condições médicas comórbidas, tais como:

Infeção respiratória Dor abdominal Sinais neurológicos focais Encefalopatia Fotofobia Desvio do olhar Fraqueza motora Alteração do estado de consciência Alterações sensoriais Afasia em doentes idosos

A doença é agressiva e grave, com os doentes a progredirem de sintomas neurológicos localizados precocemente para convulsões e coma em poucos dias. A febre está geralmente associada à doença neurológica aguda. Os doentes não tratados têm uma taxa de mortalidade muito elevada. Uma avaliação clínica um mês após o início da doença ajuda a determinar o prognóstico a longo prazo dos doentes sobreviventes. As alterações na RM são semelhantes às observadas na ADEM, mas com edema cerebral mais grave e, ao contrário da ADEM, estão presentes hemorragias petequiais. O aumento dos níveis de proteínas e da contagem de leucócitos no líquido cefalorraquidiano (LCR) indica inflamação, mas não são encontradas bandas oligoclonais ou síntese de imunoglobulina intratecal.

Embora a causa subjacente da LEHA seja incerta, os investigadores descobriram uma correlação entre o início dos sintomas e a inflamação bacteriana ou viral. Assim, pensa-se que a LEHA é o resultado de uma resposta autoimune a uma bactéria ou a um vírus. Numerosos vírus e bactérias têm sido associados à ADEM/LEHA: Agentes patogénicos bacterianos e virais normalmente associados à LEHA BactériasMycoplasma pneumonia

Borrelia burgdorferi

Leptospira

Streptococcus VírusVírus da gripe

Enterovírus

Sarampo

Caxumba

Rebela

Varicela zoster

Vírus Epstein Barr

Citomegalovírus

Vírus do herpes simples

Hepatite A

Vírus sincicial respiratório

Vírus John Cunningham

Vírus equino oriental e ocidental

Vírus do Nilo Ocidental

Califórnia

SARS-CoV-2

Fisiopatologia