A síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), também conhecida como síndrome de Hornstein-Birt-Hogg-Dubé, síndrome de Hornstein-Knickenberg e fibrofoliculomas com tricodiscomas e acrocórdons é uma doença genética autossômica dominante de início na idade adulta, causada por uma mutação no gene da (FLCN). Pode causar suscetibilidade ao câncer renal, cistos renais e pulmonares e tumores benignos dos folículos pilosos, chamados . Os sintomas observados em cada família são únicos e podem incluir qualquer combinação dos três sintomas. Os fibrofoliculomas são a manifestação mais comum, encontrados na face e na parte superior do tronco em mais de 80% das pessoas com BHD acima de 40 anos. Os cistos pulmonares são igualmente comuns (84%) e 24% das pessoas com BHD acabam tendo um pulmão colapsado (pneumotórax espontâneo). Tumores renais, tanto cancerígenos quanto benignos, ocorrem em 14% a 34% das pessoas com BHD; os cânceres renais associados geralmente são tumores híbridos raros.

Qualquer uma dessas condições que ocorra em uma família pode indicar um diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé, embora só seja confirmado por um teste genético para uma mutação no gene FLCN, que codifica a proteína foliculina. Embora sua função não seja totalmente compreendida, ele parece ser um gene supressor de tumor que restringe o crescimento e a divisão celular. Versões do FLCN foram encontradas em outros animais, incluindo moscas-das-frutas, pastores-alemães, ratos e camundongos. A doença foi descoberta em 1977, mas a conexão com o FLCN não foi elucidada até 2002, depois que o câncer renal, o colapso dos pulmões e os cistos pulmonares foram definitivamente ligados à BHD.

A síndrome de Birt-Hogg-Dubé pode se manifestar de forma semelhante a outras doenças, que devem ser descartadas ao se fazer o diagnóstico. Entre elas estão a esclerose tuberosa, que causa lesões cutâneas semelhantes a fibrofoliculomas, e a síndrome de Von Hippel-Lindau, que causa cânceres renais hereditários. Uma vez diagnosticadas, as pessoas com BHD são tratadas preventivamente, com monitoramento dos rins e pulmões por meio de imagiologia médica. Os fibrofoliculomas podem ser removidos cirurgicamente e o pneumotórax e o câncer renal são tratados de acordo com o padrão normal de tratamento. Exames dermatológicos, ultrassonografias do pescoço e colonoscopias também devem ser considerados.

Sinais e sintomas

Pele

A síndrome de Birt-Hogg-Dubé afeta a pele e aumenta o risco de tumores nos rins e nos pulmões. A condição é caracterizada por múltiplos tumores benignos em forma de cúpula dos folículos pilosos (fibrofoliculomas), principalmente na face, no pescoço e, mais raramente, na parte superior do tórax. Os fibrofoliculomas são geralmente descritos como tendo uma cor branca opaca ou um tom amarelado e têm uma textura cerosa e lisa. Os tumores são sempre encontrados no nariz e ao redor dele e na orelha externa e atrás dela. Normalmente, aparecem pela primeira vez na faixa dos 20 ou 30 anos e são encontrados em mais de 80% das pessoas com a síndrome acima dos 40 anos de idade. Os tumores tornam-se maiores e mais numerosos com o passar do tempo. Os tumores diferem entre os indivíduos; eles podem aparecer mesclados em placas, parecer semelhantes a um comedão com um tampão de queratina ou incluir cistos epidermoides. Um grande número de tumores no rosto pode estar associado à hiperseborréia (produção anormalmente elevada de sebo). A presença de fibrofoliculomas no rosto de uma pessoa pode causar sofrimento psicológico significativo.

Outros tumores podem incluir (tumores do disco capilar, que podem ser idênticos aos fibrofoliculomas), e . Entretanto, os angiofibromas são mais comuns na esclerose tuberosa. Além dos tumores, outras condições de pele são observadas em pessoas com a síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Cerca de 40% das pessoas ou famílias com a doença têm pápulas na boca, que podem estar localizadas nas bochechas (mucosa oral), na língua, nas gengivas ou nos lábios. São brancas ou da cor da mucosa, são discretas, pequenas e macias e consistem em tecido fibroso coberto por epitélio espessado. Colagenomas da pele também são encontrados em algumas famílias. Muitas pessoas com BHD têm lesões cutâneas que parecem ser acrocórdons (marcas na pele), mas podem ser fibrofoliculomas. Essas lesões geralmente são encontradas na axila, nas pálpebras e nas dobras da pele. Nem todos os indivíduos desenvolvem tumores faciais; algumas famílias com a mutação que causa a BHD desenvolvem apenas tumores renais ou pneumotórax espontâneo.

Rins ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Histopathology_of_chromophobe_renal_cell_carcinoma.png|miniaturadaimagem|Coloração H&E de tecido de um carcinoma de células renais cromófobo, o segundo tipo de câncer mais comum associado à BHD. Pessoas com mais de 20 anos de idade com BHD têm um risco maior de desenvolver tumores renais de crescimento lento (carcinoma de células renais e ), cistos renais e, possivelmente, tumores em outros órgãos e tecidos. Esses tumores geralmente ocorrem em ambos os rins e em vários locais em cada rim. O número médio de tumores renais encontrados em uma pessoa com BHD é de 5,3, embora tenham sido encontrados até 28 tumores. O oncocitoma híbrido/carcinoma cromófobo, encontrado em 50% dos casos, é o câncer mais comumente encontrado, seguido pelo carcinoma de células renais, carcinoma renal de células claras, oncocitoma renal e carcinoma papilar de células renais. Pessoas com mais de 40 anos de idade e homens têm maior probabilidade de desenvolver tumores renais, que são diagnosticados com idade média de 48 anos. O câncer renal associado à BHD foi diagnosticado em pessoas com idade de até 20 anos.

Em geral, as pessoas com essa síndrome têm um risco cerca de sete vezes maior de desenvolver câncer renal em comparação com a população não afetada. As estimativas da incidência entre as pessoas com a doença variam de 14 a 34%. Raramente, ela está associada ao carcinoma de células renais claras e ao carcinoma papilar de células renais. Se for desenvolvido em alguém com BHD, o carcinoma de células renais ocorre mais tarde na vida e tem um prognóstico ruim. Embora os tipos de tumores normalmente associados à BHD sejam considerados menos agressivos, foram observados casos de câncer renal avançado ou metastático em pessoas com a síndrome. Tanto os tumores benignos quanto os cancerosos podem reduzir a função renal com o tempo, à medida que aumentam de tamanho.

Pulmões Juntamente com fibrofoliculomas e tumores renais, os indivíduos afetados frequentemente desenvolvem cistos na base pulmonar subpleural ou no espaço intraparenquimatoso que podem se romper e causar um acúmulo anormal de ar na cavidade torácica (pneumotórax), o que pode resultar no colapso de um pulmão. Os cistos não causam outros sintomas e a função pulmonar geralmente é normal. Mais de 83% das pessoas com BHD têm cistos, mas a síndrome não causa condições como doença pulmonar obstrutiva crônica ou insuficiência respiratória, embora cause enfisema. O pneumotórax espontâneo, às vezes recorrente, ocorre com muito mais frequência e em uma idade mais jovem na BHD do que na população não afetada. Cerca de 24% das pessoas com a doença têm pelo menos um pneumotórax espontâneo, 30 vezes a ocorrência em pessoas não afetadas. Embora o pneumotórax causado pela BHD ocorra com frequência na meia-idade, em uma idade média de 38 anos, 17% das pessoas afetadas têm um pneumotórax espontâneo antes de completar 40 anos. Pneumotórax foi observado em pessoas com 7 e 16 anos de idade. Algumas famílias têm uma forma de BHD que afeta apenas os pulmões.

Outros órgãos Os foram associados ao fenótipo de Birt-Hogg-Dubé, presente em 65% dos indivíduos e em 90% das famílias com a síndrome. No entanto, não foi comprovada uma conexão entre a BHD e o câncer de tireoide. Outras condições foram relatadas como associadas, mas podem não ser causadas pela mutação no FLCN ou podem não estar relacionadas. Entre elas estão bócio multinodular, carcinoma medular da tireoide, oncocitoma de parótida, pólipo intestinal, colagenomas, lipomas, , adenomas de paratireoide, coriorretinopatia serosa central, , meningiomas, da face, , , leiomioma cutâneo, câncer de mama, câncer de amígdala, câncer colorretal, sarcoma da perna, câncer de pulmão, melanoma, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma basocelular, leiomiossarcoma cutâneo e carcinoma de células escamosas.

Fisiopatologia

Genética ligação=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Autosomal_dominant_-_en.svg|direita|miniaturadaimagem|Este diagrama mostra como os distúrbios autossômicos dominantes, como a BHD, são transmitidos. O pai não afetado produz todos os gametas normais (esperma e óvulo) e o pai afetado produz metade dos gametas mutantes e metade dos gametas normais. Como é necessária apenas uma cópia da mutação para se ter uma doença autossômica dominante, cada descendente tem 50% de chance de ter a mutação. A associação com o gene da foliculina (FLCN) foi relatada pela primeira vez em 2002. Esse gene de 14 éxons está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p11.2) e tem uma região rica em citosina no éxon 11, particularmente suscetível a mutações. A mutação mais comum nessa região é a inserção ou deleção de um resíduo de citosina, encontrada em 53% das famílias afetadas pela síndrome de BHD. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa nos sintomas apresentados pelas famílias com uma inserção nesse local em comparação com aquelas que têm uma deleção, mas as mutações no FLCN associadas à síndrome de BHD são heterogêneas e, em geral, são mutações sem sentido ou mutações por mudança da matriz de leitura que causam truncamento precoce do produto proteico no C-terminal. Muito raramente, são observadas mutações do tipo missense. As mutações no gene FLCN que causam a síndrome de Birt-Hogg-Dubé são , o que significa que ocorrem em todas as células do corpo e podem ser transmitidas para as gerações futuras. Essas mutações geralmente são transmitidas de uma geração para a outra de forma autossômica dominante, mas podem ocorrer como uma nova mutação em um indivíduo sem histórico familiar anterior (uma mutação de novo). Os filhos de um pai afetado têm 50% de chance de ter a doença. A BHD tem uma penetrância muito alta. Não foi descoberta uma correlação entre os diferentes genótipos e fenótipos do FLCN.

Função O FLCN cria uma proteína, a foliculina, que tem duas . Parece atuar como gene supressor de tumor e é fortemente expresso na pele, nos néfrons distais e nos pneumócitos do tipo I. Também foi encontrado na glândula parótida, no cérebro, na mama, no pâncreas, na próstata e nos ovários. Os supressores de tumor normalmente impedem que as células cresçam e se dividam muito rapidamente ou de forma descontrolada. As mutações no gene FLCN podem interferir na capacidade da foliculina de restringir o crescimento e a divisão celular, levando à formação de tumores benignos e cancerosos. Estudos recentes sugerem que a foliculina realiza essa função por meio de seu envolvimento com o metabolismo celular, possivelmente por meio da modulação da via mTOR e/ou da fosforilação oxidativa na mitocôndria. A foliculina interage com a FNIP1 e a FNIP2 para formar um complexo proteico com a proteína quinase ativada por AMP. A participação da foliculina na via mTOR pode explicar a semelhança no fenótipo entre a síndrome de BHD, a síndrome de Cowden, a esclerose tuberosa e a síndrome de Peutz-Jeghers.