Воскови́дные липофусцино́зы нейро́нов () — общее название широкой группы нейродегенеративных наследственных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления. Симптомы болезней данной группы обусловлены чрезмерным накоплением пигмента липофусцина в лизосомах нервных клеток и многих других тканей организма, включая печень, селезёнку, миокард, почки. Избыточное отложение липофусцина в лизосомах вызывает зеленовато-жёлтое окрашивание при микроскопии в ультрафиолетовых лучах.
Историческая справка Впервые описание данного заболевания опубликовано в 1826 году в Норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелом () C. Stengel. Beretning om et mærkeligt Sygdomstilfelde hos fire Sødskende. Eyr, 1826. , который сообщил о четырёх случаях семейных нейродегенеративных расстройств у братьев и сестёр, проживающих в небольшом шахтёрском посёлке в Норвегии.
Более фундаментальные описания опубликованы () в 1903 году, и () в 1905 году , в которых выполнены обширные клинические исследования нескольких семей. Приблизительно в то же время, немецкий невролог и психиатр () опубликовал подробное исследование трёх братьев и сестёрW. Spielmeyer. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. Reprinted in Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193—213. , с болезнью Шпильмейера — Фогта () (ювенильная (юношеская) форма восковидного липофусциноза нейронов), которая привела его к убеждению, что описанная им болезнь не связана болезнью Тея — Сакса.
В 1913—1914 годах Макс Бильшовский () описал позднюю инфантильную (детскую) форму восковидного липофусциноза нейронов. Тем не менее, все вышеописанные формы по-прежнему относили в группу «семейный амавротический идиотизм», прототипом которого считали болезнь Тея — Сакса. В 1914 году Frederick Batten первым дифференцировал восковидные липофусцинозы нейронов и болезнь Тея-Сакса.
В 1931 году шведский психиатр и генетик (), в своём обзоре проанализировав 115 случаев опубликованных ранее документов обширных клинических и генетических исследований, пришёл к выводу, что болезнь Шпильмейера — Шегрена ( — ювенильная форма восковидного липофусциноза нейронов) отличается генетически от болезни Тея — СаксаK. G. T. Sjögren. Die juvenile amaurotische Idiotie. 1931. .
Проведя тщательные морфологические исследования, Шпильмейер, Герст, Эриксон, Земан и Альперт () пришли к выводу, что ранее описанные заболевания связаны с отложением (накоплением) пигмента в нейронах и относятся к отдельным типам болезни накопления. Одновременно Терри и Корри (), а также Свеннерхольм () наглядно продемонстрировали конкретные ультраструктурные и биохимические особенности, которые возникают на фоне болезни Тея — Сакса. Результаты проведенной работы привели к чёткой идентификации описанных ранее наследственных заболеваний, а исследователи Земан и Донахью () способствовали окончательному разделению восковидных липофусцинозов нейронов и болезни Тея-Сакса. Они предположили, что болезнь Бильшовского — Янского ( — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов), болезнь Шпильмейера — Фогта ( — ювенильная или юношеская форма) и болезнь Куфса ( — зрелая или взрослая форма) являются вариантами совершенно другого заболевания, обладающего выраженными ультраструктурными и биохимическими отличиями от болезни Тея — Сакса и других форм сфинголипидоза.
Впоследствии Сантавуори и Халтиа () показали, что существует ранний детский вариант инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов (), который ранее исследователями Земан и Дикен был включён в болезнь Бильшовского — Янского ().
Эпидемиология Средняя частота встречаемости всех форм восковидных липофусцинозов нейронов в мире составляет 1:25 000.
Распространённость данной патологии в популяции Соединённых Штатов и стран Северной Европы превышает 1 случай на 10 000 человек.
Частота новых случаев (заболеваемость) значительно варьирует, в зависимости от страны:
в исследовании, проведенном в Германии, сообщается о частоте возникновения новых случаев заболевания 1,28 на 100 000; в исследовании, проведенном в Италии, сообщается о заболеваемости 0,56 на 100 000; в исследовании, проведенном в Норвегии, приводится анализ заболеваемости: отмечен подъём в период с 1978 по 1999 год — 3,9 на 100 000 — на фоне низкой заболеваемости, которая регистрировалась в предыдущие десятилетия.
Наследование
В большинстве случаев заболевания группы восковидных липофусцинозов нейронов наследуются по аутосомно-рецессивному типу и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.
Классификация Болезни из группы восковидных липофусцинозов нейронов называют в соответствии с патологическими изменениями, которые наблюдаются в нервной системе.
Старые классификации условно делили восковидные липофусцинозы нейронов в зависимости от возраста, в котором начинали проявляться клинические признаки, на четыре типа: CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4. Современная классификация основывается на сопоставлении типа заболевания с ассоциированным геном . В ходе генетических исследований выявлены мутации шести генов человека (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8), которые ведут к развитию симптомокомплекса восковидных липофусцинозов нейронов. При этом CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8) не был сопоставлен определённый ген.
Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10): Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов. Липофусциноз нейронов. Болезнь: Баттена, Бильшовского — Янского, Куфса, Шпильмейера — Фогта.
В таблице приведена современная классификация типов восковидных липофусцинозов нейронов на основании данных молекулярной генетики.
Восковидные липофусцинозы нейронов объединяют несколько типовредких наследственных метаболических заболеваний:ТипБолезнь (описание, характеристика)OMIMтип 1Инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов (в том числе болезнь Сантавуори — Халтиа, ) развивается на фоне дефицита лизосомного фермента пальмитоил-тио-эстеразы. Заболевание начинается в возрасте пациента от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Такие дети отличаются аномально маленьким размером головы (микроцефалия), плохо развиваются. Также характерны короткие, резкие мышечные сокращения, называемые миоклонические судороги. Начальные признаки этого расстройства наряду с прогрессирующей задержкой психомоторного развития, характеризуются другими двигательными расстройствами или аномалиями (слепотой). Инфантильная форма отличается наиболее быстрым прогрессированием клинической симптоматики, такие дети погибают в младшем школьном возрасте. Мутация гена, ответственного за развитие инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов также был выявлена в некоторых случаях ювенильной (юношеской) и зрелой (взрослой) формы. Вероятно, у таких пациентов частично сохранён синтез необходимого фермента, что способствует затяжному и менее тяжёлому течению заболевания.1p32(CLN1)тип 2Болезнь Бильшовского — Янского () — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов развивается на фоне дефицита лизосомного фермента трипептидил-пептидазы-1 . Заболевание начинается в возрасте между 2 и 4 годами жизни. Типичными ранними признаками являются потеря мышечной координации (атаксия) и припадки на фоне прогрессирующей умственной деградации, хотя умеренная задержка речевого развития может наблюдаться задолго до развития других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте между 8 и 12 годами жизни ребёнка.11p15.5(TPP1)тип 3Болезнь Баттена () — ювенильная (юношеская) форма заболевания начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма развивается медленнее и заканчивается смертью в позднем подростковом возрасте или в начале 20-ти лет жизни, хотя известны отдельные случаи продолжительности жизни до 30 лет.16p12.1(CLN3)тип 4Болезнь Куфса () — зрелая (взрослая) форма заболевания начинается, как правило, до 40 лет и сопровождается более слабыми проявлениями клинических симптомов, что способствует медленному прогрессированию болезни и не приводит к развитию слепоты. Хотя возраст наступления смерти в этой группе пациентов весьма вариабелен, тем не менее, данная форма способствует к сокращению продолжительности жизни. (AR), (AD)(CLN6, DNAJC5)тип 5Финская поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов ( — вариант заболевания впервые обнаруженный в Финляндии.13q21.1-q32 (CLN5)тип 6Вариант поздней инфантильной (детской) формы восковидного липофусциноза нейронов () — выявлен в Коста-Рике, Южной Америке, Португалии, Соединенного Королевства и других странах.15q21-q23 (CLN6)тип 7Вариант восковидного липофусциноза нейронов, связанный с мутацией гена MFSD8 (CLN7). Данный белок, по всей вероятности, локализуется на мембране лизосом.4q28.1-q28.2(MFSD8, CLN7)тип 8Вариант восковидного липофусциноза нейронов — прогрессирующая эпилепсия с задержкой психического развития ()Haltia, M., Tyynela, J., Hirvasniemi, A., Herva, R., Ranta, U. S., Lehesjoki, A.-E. CLN8: Northern epilepsy.In: Goebel, H. H.; Mole, S. E.; Lake, B. D. (eds.) : The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). Amsterdam: IOS Press 1999. Pp. 117—121. Турецкий вариант поздней инфантильной (детской) формы () — впервые выявлен в Турции.8p23(CLN8)тип 9Вариант восковидного липофусциноза нейронов, вызываемый дефицитом дигидро-церамид-синтазы — фермента лизосом. Данная форма заболевания впервые выявлена в Германии и Сербии.тип 10Вариант восковидного липофусциноза нейронов, вызываемый дефицитом катепсина D.11p15.5(CTSD)
Клиническая картина В зависимости от возраста, в котором появилась симптоматика, различают четыре формы заболевания: инфантильная (ранний детский вариант) — ; инфантильная (поздний детский вариант) — ; ювенильная (юношеская) — ; зрелая (взрослая) — .
Клиническая картина практически всех представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов (нейродегенеративных лизосомных болезней накопления) характеризуется постоянно прогрессирующей потерей двигательных и психологических навыков, связанной с внутриклеточным накоплением липофусцина.
Симптоматика, характерная для всех типов восковидных липофусцинозов нейронов, включает признаки поражения центральной нервной системы с развивающейся и прогрессирующей атрофией головного мозга, которая обычно соответствует степени выраженности клинических нарушений. Впоследствии присоединяются судорожные припадки, особенно характерны миоклонические конвульсии.
В случае инфантильной и ювенильной формы заболевания отмечают аномалию зрительного анализатора с последующей атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией. Однако в случае зрелой (взрослой) формы эти признаки зачастую отсутствуют.
Диагностика Несмотря на практически исключительно неврологическую симптоматику, которой проявляется данная группа лизосомных болезней накопления, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения пигмента липофусцина в лизосомах очень многих тканей. Немалую помощь в диагностике оказывает электронная микроскопия лейкоцитов, а также биоптатов печени и мышц.
Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика различных представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов основывается на клинических проявлениях: возраст, в котором начала проявляться патологическая симптоматика, продолжительность заболевания, раннее развитие слепоты и других неврологических расстройств, форма накопления липофусцина (лабораторная диагностика).
Лечение