Онкологическая гипертермия — вид лечебной гипертермии, применяемый для лечения онкологических заболеваний, связанный с нагревом опухолей в диапазоне 41-45°С.
Впервые собственно гипертермия была применена для лечения онкологических заболеваний в 1898 г., хотя история фебрильной терапии, предшественницы гипертермии, прослеживается с 1870 г. В 30-х гг. XX века сформировалась температурная концепция онкологической гипертермии. Современный этап развития онкологической гипертермии берет начало с работ Манфреда фон Арденн в 60-х гг. XX века. Пик её развития пришелся на 80-90-е годы, когда она рассматривалась как универсальный радио- и химиомодификатор и наиболее вероятный кандидат на роль четвёртого базового метода лечения онкологических заболеваний, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией. После неудачи большей части рандомизированных исследований III фазы в 90-х гг. онкологическая гипертермия вышла из центра научных интересов, не добившись клинического признания. Попытка «перезагрузки» гипертермии в 2000-х гг. путём замены концепции «экстремальной» гипертермии на «умеренную» не дала результата. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение гипертермии в онкологии не дает клинических преимуществ, но повышает трудоемкость и токсичность лечения.
В настоящее время классическая (температурная) онкологическая гипертермия сохраняется как экспериментальная дисциплина без определенных перспектив клинического применения. Перспективы развития онкологической гипертермии связаны с созданием таргетных ферромагнитных препаратов и развитием нетемпературозависимых гипертермических технологий.
Классификация и терминология
Применение термина гипертермия (ГТ) к любому воздействию, сопровождающемуся общим или локальным повышением температуры тела, ошибочно. Лечение посредством повышения температуры адекватно описывается термином термотерапия (ТТ), тогда как гипертермия представляет собой специфическое и хорошо определенное понятие, и является только незначительной частью термотерапии (См. рис. «Виды термотерапии и их характеристика»).
Гипертермия — это повышение температуры тела в диапазоне 41-45˚C, то есть выше лимита физиологического лихорадочного диапазона (41˚C), не вызывающее необратимых изменений в здоровых тканях, определяемых развитием нарушений кровообращения (непрямое клеточное повреждение) и денатурации белков (прямое клеточное повреждение), возникающих в диапазоне 45-50˚C.
В диапазоне прямого клеточного повреждения (50-100˚C) выделяются два поддиапазона: подострого (часы) клеточного повреждения или т. н. высокоинтенсивной термотерапии (ВИТТ), и острого (минуты) повреждения или термоабляции (ТА). Условная граница между этими поддиапазонами лежит около 70˚C. (См. рис. «Виды термотерапии и их характеристика»).
В зависимости от сферы применения гипертермия подразделяется на лечебную (неонкологическую) и онкологическую (См. рис. «Виды гипертермии и их характеристика»). Специфичность онкологической гипертермии заключается в том, что она направлена на разрушение злокачественных тканей, тогда как лечебная гипертермия — на улучшение трофики доброкачественных тканейЭто различие установилось после того, как в 40-х гг. XX века гипертермия полностью потеряла значение в лечении хронических инфекционных заболеваний, где её воздействие также, как в онкологической гипертермии, было направлено на разрушение и инактивацию микроорганизмов.. Это различие в целях порождает существенные различия в теории и практике методов, которые формально — по признаку использования одинакового диапазона температуры, — часто рассматриваются в единстве.
Онкологическая гипертермия — это метод отсроченного, непрямого клеточного повреждения опухолей, основанный на их нагреве в диапазоне 41-45˚C.
Существует два основных типа онкологической гипертермии: общая гипертермия (ОГ), при которой равномерно нагревается все тело, и локо-регионарная гипертермия (ЛРГ или ЛГ — локальная), при которой нагревается только участок тканей или часть тела.
Локальная онкологическая гипертермия имеет два четко разграниченных диапазона: экстремальную гипертермию (ЭГ) с нагревом более 42˚C и умеренную гипертермию (УГ) (<42˚C). Температура 42˚C (на самом деле, речь идет о диапазоне 42-43˚C, поэтому в качестве критерия часто используется значение 42,5˚C) — это лимит (диапазон) развития генерализованных нарушений опухолевого кровотока (температура ангиоблокады), вызывающих развитие гипоксии, ацидоза и гибель клеток, и составляющих действующий механизм непрямого повреждения при экстремальной гипертермии. Эффект умеренной гипертермии, в отличие от экстремальной, основан на предполагаемом улучшении опухолевого кровотока при нагреве ниже температуры ангиоблокады, что должно приводить к улучшению перфузии и оксигенации опухоли, и, следовательно, к потенцированию эффектов лучевой терапии и химиотерапии.
Температурные диапазоны общей гипертермии отличаются от локальной. Поскольку при ОГ температура 42˚C (41,8˚C) является предельной, и её превышение ведет к развитию высокой токсичности, диапазон экстремальной ОГ определяется в 40,5-42˚C, а умеренной — <40,5˚C.В последнее время выделяют также «мягкую» (mild) ОГ (до 38,5˚C), не имеющую онкологического применения.
С точки зрения способа создания гипертермии выделяют эндогенную гипертермию, которая создается за счет естественной реакции организма на вводимые пирогены, и экзогенную, которая создается за счет подачи энергии извне. Эндогенная гипертермия может быть только общей, экзогенная — общей или локальной.
По способу доставки энергии экзогенная гипертермия подразделяется на конвективную, при которой энергия передается путём конвекции от нагретых сред (обычно воды или воздуха) и электромагнитную (ЭМГ), при которой передача энергии осуществляется за счет абсорбции электромагнитного излучения в тканях.
Эндогенная гипертермия вышла из употребления в 30-х гг., конвективная — в 80-х гг. (хотя в последнее время наблюдаются попытки её повторного использования), поэтому, начиная с 80-х гг., гипертермия существует почти исключительно в виде ЭМГ.
Электромагнитная гипертермия подразделяется на интерстициальную (внутритканевую), когда электроды погружены в ткани, и внешнюю, выполняемую при помощи неинвазивных электродов. Интерстициальная гипертермия не получила развития в связи с трудоемкостью, недостаточной безопасностью и ограниченной сферой применения.
Внешняя гипертермия по способу нагрева подразделяется на ёмкостную ЭМГ, создаваемую излучением коротковолнового диапазона (3-50 МГц)Имеется в виду функциональный коротковолновой диапазон, верхняя граница которого определяется физиологической реакцией организмов на гипертермию. Границы собственно коротковолнового диапазона — 3-30 МГц. и основанную на абсорбции энергии преимущественно ёмкостной составляющей электромагнитного поля в реактивной части ближнего поля, и излучательную ЭМГ, создаваемую излучением ультракоротковолнового диапазона (≥50 МГц)Имеется в виду функциональный ультракоротковолновой диапазон, верхняя граница которого определяется физиологической реакцией организмов на гипертермию. Границей собственно ультракоротковолнового диапазона является 30 МГц. и основанную на абсорбции энергии падающей, плоской волны в диапазоне дальнего поля (в радиочастотнойТрадиционная англоязычная терминология оперирует терминами «радиочастоты» и «микроволны», границей между ними является длина волны 1 м (300 МГц). части ультракоротковолнового диапазона (50-300 МГц) имеет место смешанный характер абсорбции в излучательной части ближнего поля) (См. таблицу «Виды гипертермии и их характеристика»)Индуктивный нагрев энергией магнитного поля в настоящее время не применяется ввиду его принципиальной неизбирательности и невозможности фокусировки, но сохраняет потенциал применения в случае разработки надлежащих ферромагнитных таргетных препаратов..
В диапазоне частот 3 МГц — 3 ГГц глубина проникновенияГлубина проникновения — глубина, на которой интенсивность излучения составляет 1/е (≈37 %) от интенсивности на поверхности. достаточна для непосредственного нагрева тканей (прямой нагрев)ː частоты 3-150 МГц используются для глубокого нагрева (≥6 см), а частоты 150 МГц — 3 ГГц — для поверхностного нагрева (<6 см). При этом излучение с частотой 3-50 МГц (реактивное ближнее поле) обладает способностью автоматической импедансной фокусировки в опухолевых тканях (селективный нагрев), а излучение с частотой 50 МГц — 3 ГГц требует точной искусственной фокусировки, и равномерно нагревает весь объём тканей в фокусе (неселективный нагрев).
Микроволны (МВ) сантиметрового и миллиметрового диапазонов (3-300 ГГц) и инфракрасное излучение (ИК), ввиду малой глубины проникновения (<1 см), позволяют нагревать только подкожные сосудистые сплетения, откуда тепло разносится кровью по организму, обеспечивая конвективный системный (ОГ) нагрев (непрямой нагрев).
В связи с особенностями нагрева, только при емкостном нагреве (3-50 МГц) опухоль нагревается сильнее, чем окружающие здоровые ткани (Топ/Тозт>1). Во всех остальных случаях окружающие ткани нагреваются сильнее опухоли (Топ/Тозт≤1).
История онкологической гипертермии
О древности онкологической гипертермии Часто встречается утверждение, что онкологическая гипертермия — один из древнейших методов лечения рака, известных человечеству. Подразумевается, что гипертермия имеет многотысячелетний эмпирический фундамент, априори обосновывающий её эффективность. Это не соответствует действительности.
В подтверждение древности гипертермии обычно приводят знаменитую сентенцию Гиппократа (460—356 гг. до н. э.) «Что не излечивают лекарства, то лечит железо, что железо не излечивает, то лечит огонь. Что даже огонь не лечит, то следует признать неизлечимым» (Quae medicamenta non sanat, ferrum sanat; quae ferrum non sanat, ignis sanat. Quae vero ignis non sanat, insanabilia reputari oportet). Очевидно, что данное изречение относится не к гипертермии, а к прижиганиям, поскольку греческое выражение «резать и жечь» (temnein kai kaiein) и соответствующее латинское «огнём и железом» (igni et ferro) отражали древнюю практику врачевания, выражающуюся в эксцизииЭксцизия в хирургии — полное удаление органа, ткани, кости или опухоли из тела. с последующим прижиганием. У Эсхила Агамемнон, вернувшись на родину, обещает восстановить порядок подобно тому, как врач «прижигает и режет» (позднейшее «огнём и мечом»). В диалоге Платона «Горгий» Сократ советует совершившему неправедный поступок «довериться судье смело и с закрытыми глазами, как доверяются врачу, чтобы он резал и прижигал»Жуана Жак. След в истории: Гиппократ. М.: Феникс — 480 с. ISBN 5-222-00390-6. Таким образом, Гиппократ понимал «лечение огнём» как каутеризацию (термоабляцию), что не имеет отношения к гипертермии.
Предшественнику Гиппократа древнегреческому врачу и философу Пармениду (540—480 гг. до н. э.) приписывается следующее заявление: «Дайте мне власть вызывать лихорадку, и я вылечу любую болезнь». Очевидно, что речь идет о т. н. «фебрильной терапии», то есть стимуляции естественной пирогенной реакции организма («пиротерапии»), широко распространенной вплоть до 30-х гг. XX века. Лихорадка как длительная (дни-недели) и комплексная реакция организма, включающая в себя в качестве ведущего механизма специфическую и неспецифическую стимуляцию иммунитета, не адекватна гипертермии. Наконец, встречающиеся ссылки на аюрведические источники, рекомендующие приложение к болезненному месту горячих камней и т. п., ещё менее относятся к гипертермии. Местное применение тепла в виде грелок действительно имеет древнейшее происхождение, но рассматривается исключительно как восстановительное и симптоматическое (обезболивающее) лечение, основанное на гиперемическом и спазмолитическом эффекте.
Краткая история онкологической гипертермии