Сигнальные молекулы газообразных веществ — малые молекулы таких химических соединений, которые при температуре тела и нормальном атмосферном давлении находились бы в газообразном агрегатном состоянии, будучи выделены в свободном виде. Сигнальные молекулы газообразных веществ выполняют в организме, ткани или клетке сигнальные функции, вызывая своим воздействием физиологические или биохимические изменения и/или участвуя в регуляции и модуляции физиологических и биохимических процессов. Некоторые из сигнальных молекул газообразных веществ (СМГВ) образуются эндогенно, то есть в самом организме, некоторые другие, как, например, кислород, поступают извне.
В условиях организма СМГВ растворены во внутриклеточной и/или внеклеточной жидкости, в биологических жидкостях, таких, как плазма крови. Однако во внешнюю среду (например, с выдыхаемым воздухом, отрыжкой или кишечными газами) они выделяются именно в газообразном состоянии.
К сигнальным молекулам газообразных веществ относятся, в частности, окись азота, угарный газ, сероводород и, возможно, некоторые другие. Некоторые СМГВ, образующиеся эндогенно (в самом организме), в литературе иногда называют «эндогенными газами». Употребляются также термины газотрансмиттеры, газомодуляторы. В отношении некоторых сигнальных молекул газообразных веществ, а именно молекул оксида азота (II), угарного газа и сероводорода, в настоящее время (март 2015 года) сложился консенсус специалистов относительно правомерности их причисления как к «эндогенным газам», так и к газотрансмиттерам. Образование же молекул некоторых других газообразных веществ (таких, как, например, закись азота) в живом организме (а не в пробирке с культурой ткани или с белками-ферментами и их субстратами) в физиологических или патофизиологических условиях и притом в физиологически значимых, релевантных концентрациях, и/или их участие в регуляции тех или иных физиологических процессов (то есть их физиологическое значение и сигнальная функция) подвергается сомнению или точно не установлено, либо признаётся не всеми авторами. Молекулы этих веществ рассматриваются, скорее, как «потенциальные кандидаты в эндогенные газы» или «потенциальные кандидаты в газотрансмиттеры», «потенциальные кандидаты в сигнальные молекулы газообразных веществ». У разных авторов списки «потенциальных кандидатов в эндогенные газы» или «потенциальных кандидатов в газотрансмиттеры/сигнальные молекулы газообразных веществ» различаются. Например, L. Li и P. K. Moore в своей статье от 2007 года называют среди потенциальных кандидатов в эндогенные газы аммиак, ацетальдегид, оксид серы (IV) и закись азота. Другой учёный, Rui Wang, в статье от 2014 года называет среди потенциальных кандидатов в газотрансмиттеры метан и аммиак, но не упоминает сернистый газ или ацетальдегид.
Ряд сигнальных молекул газообразных веществ являются общими для всех или нескольких царств, играя сигнальную роль как у человека, животных, растений, так и у ряда видов прокариот. Некоторые имеют важное физиологическое сигнальное значение для растений (как пример — этилен), но образуются в очень малых количествах и, по-видимому, не играют какой-либо существенной физиологической роли у человека и животных. Поэтому рассматривать передачу биологических сигналов с помощью сигнальных молекул газообразных веществ имеет смысл только раздельно по царствам.
Понятие о газотрансмиттерах Газотрансмиттерами называют некоторые из сигнальных молекул газообразных веществ, синтезируемых в организме человека и животных. Традиционно к газотрансмиттерам причисляют окись азота, угарный газ и сероводород.
Газотрансмиттерами принято называть подсемейство сигнальных молекул газообразных веществ, включающее в себя оксид азота (II), угарный газ, сероводород. Упомянутые NO, CO, H2S имеют много общего в эффекте, оказываемом на физиологию организма, однако выполняют свои функции уникальным образом, что отличает их от «классических» сигнальных молекул организма человека и животных, таких, как гормоны, цитокины или нейромедиаторы типа адреналина и ацетилхолина. Впервые идея о том, что растворённое в биологических жидкостях газообразное вещество может оказывать прямое действие на известные фармакологические рецепторные мишени и, таким образом, действовать как нейромедиатор, была выдвинута в 1981 году на основании клинических наблюдений за действием закиси азота. Эксперименты in vitro подтвердили эти наблюдения, которые позже были воспроизведены другой исследовательской группой на морских свинках.
Концепция «газотрансмиттера» и соответствующая терминология, а также критерии, позволяющие причислить те или иные эндогенные газы или сигнальные молекулы газообразных веществ к «газотрансмиттерам», была впервые предложена в 2002 году. Согласно предложенным критериям, для того, чтобы молекулы эндогенного газообразного вещества могли причисляться к «газотрансмиттерам», для них должны выполняться следующие условияWang R (ed) (2004) Signal Transduction and the Gasotransmitters: NO, CO and H2S in Biology and Medicine. Humana Press, New Jersey, USA. :
Это малая молекула вещества, которое является газообразным при его выделении в свободном состоянии при температуре тела и нормальном атмосферном давлении; Молекулы этого вещества способны легко проникать сквозь биологические мембраны. Вследствие этого эффекты газотрансмиттеров не обязаны зависеть от воздействия на уже известные мембранные рецепторы. Газотрансмиттер может оказывать эндокринные, паракринные или аутокринные эффекты. В частности, в эндокринном режиме газотрансмиттеры могут выделяться в кровь в месте их производства, переноситься с током крови, захватываться транспортными белками (белками-переносчиками), такими, как гемоглобин, доставляться к удалённым органам и тканям-мишеням, и там высвобождаться, модулируя функции клеток органа или ткани-мишени, удалённой от места первоначального образования молекул газотрансмиттера; Это газообразное вещество образуется эндогенно, а не поступает извне, причём образуется ферментативным путём (то есть в результате строго определённых, хорошо известных ферментативных реакций), а образование этого вещества контролируется и регулируется организмом; Это газообразное вещество имеет чётко определённые специфические физиологические функции в физиологически релевантных (то есть встречающихся в норме в организме) концентрациях. Таким образом, изменение эндогенных уровней этого газа при помощи тех или иных внешних воздействий вызывает определённые специфические физиологические и биохимические изменения; Эндогенные физиологические функции, выполняемые газообразной сигнальной молекулой — предполагаемым «газотрансмиттером», и вызываемые им физиологические и биохимические изменения в функционировании организма могут быть имитированы введением его газообразного аналога в организм извне, в физиологически релевантных концентрациях; Его внутриклеточные физиологические и биохимические эффекты могут осуществляться как непосредственно, так и через те или иные системы вторичных посредников, однако должны иметь специфические клеточные, субклеточные и/или молекулярные мишени.
В 2011 году была основана Европейская сеть исследований в области газотрансмиттеров (ENOG)[ Европейская сеть исследований в области газотрансмиттеров ]. Целью этой организации является поощрение исследований в области биологической роли эндогенных окисида азота, эндогенного угарного газа, эндогенного сероводорода в качестве газотрансмиттеров с целью лучшего понимания этой роли и установления специфической роли каждого из них как в поддержании здоровья, так и в патологических состояниях. Кроме того, эта организация также ставит одной из своих целей преобразование базовых знаний в области биохимии и физиологии газотрансмиттеров в практически пригодные терапевтические и клинико-диагностические инструменты.
Не все из известных эндогенных газов являются газотрансмиттерами: не для всех образующихся в организме эндогенных газообразных соединений выполняются все вышеперечисленные условия. В частности, не для всех показана роль в передаче внутриклеточных или межклеточных сигналов и/или в регуляции тех или иных физиологических функций. Также не для всех показано образование в клетках организма человека или животного. Так, некоторые из них образуются преимущественно или исключительно микрофлорой кишечника, что, впрочем, не отменяет того, что они могут частично всасываться в кровь и могут оказывать те или иные физиологические эффекты, то есть могут не являться физиологически нейтральными. Для некоторых доказано образование в пробирке — в культуре ткани или при взаимодействии фермента с субстратом, но не доказано образование в живом организме и/или существенный физиологический эффект в результате воздействия образующихся концентраций. Таким образом, термин «эндогенные газы» значительно шире термина «газотрансмиттеры». Ниже рассматривается биологическая роль только тех газов, которые либо являются общепризнанными сигнальными молекулами газообразных веществ, либо предложены кем-либо из авторов в качестве потенциальных кандидатов в сигнальные молекулы газообразных веществ.
Общепризнанные сигнальные молекулы газообразных веществ
У человека и животных
Кислород
Оксид азота (II)
Окись азота является одним из немногих известных газотрансмиттеров и, кроме того, является также химически высокореактивным свободным радикалом, способным выступать как в роли окислителя, так и в роли восстановителя. Окись азота является ключевым вторичным посредником в организмах позвоночных и играет важную роль в межклеточной и внутриклеточной передаче сигнала и, как следствие, во множестве биологических процессовWeller, Richard, Could the sun be good for your heart? TedxGlasgow. Filmed March 2012, posted January 2013. Известно, что окись азота производится практически всеми типами живых организмов, от бактерий, грибов и растений, до клеток животныхRoszer, T (2012) The Biology of Subcellular Nitric Oxide. ISBN 978-94-007-2818-9.
Окись азота, первоначально известная под именем эндотелиального сосудорасширяющего фактора (химическая природа которого тогда ещё была не известна) синтезируется в организме из аргинина при участии кислорода и НАДФ ферментом синтазой оксида азота. Восстановление неорганических нитратов также может быть использовано для производства организмом эндогенной окиси азота. Эндотелий кровеносных сосудов использует окись азота в качестве сигнала окружающим гладкомышечным клеткам расслабиться, что приводит к вазодилатации и увеличению кровотока. Окись азота является высокореактивным свободным радикалом со временем жизни порядка нескольких секунд, но при этом обладает высокой способностью к проникновению сквозь биологические мембраны. Это делает окись азота идеальной сигнальной молекулой для кратковременного аутокринного (внутри клетки) или паракринного (между близко расположенными или соседними клетками) обмена сигналами.