Прохибити́н (, PHB) — многофункциональный белок, кодируемый у человека геном PHB. Ген Phb выявлен у животных, грибов, растений и одноклеточных эукариот. На основе сходства с дрожжевыми PHB1 и PHB2 соответственно прохибитины делятся на два класса — прохибитины типа I и типа II. Все организмы, за исключением приматов и грызунов, имеют единственную копию гена прохибитина. Название происходит от изначального предположения об ингибиторной роли белка в клеточном цикле.

Строение У прохибитинов выделяют следующие домены: (1) N-концевая трансмембранная α-спираль (остатки 2—24), (2) эволюционно консервативный домен PHB (остатки 55—172), (3) C-концевой (остатки 175—252), (4) (NES, остатки 257—270). Домен PHB характерен и для иных семейства SPFH (stomatin/prohibitin/flotillin/HflK/C). домен участвует во взаимодействии PHB1 и PHB2. Более 50 % аминокислотных остатков PHB1 и PHB2 идентичны друг другу.

PHB1 и PHB2 образуют гетеродимеры, формирующие кольцеобразные заякоренные в мембране структуры диаметром 20—25 нм и массой порядка 1,2 МДа из чередующихся субъединиц. Стехиометрия этих структур надёжно не установлена.

Структура прохибитинов не установлена. Проводилось моделирование структуры различными методами.

Локализация Гены прохибитина эволюционно консервативны, обнаружены у всех исследованных видов эукариот, экспрессируются повсеместно. Ген Phb (около 11 тысяч пар оснований, 7 экзонов) расположен в локусе BRCA1 хромосомного региона 17q21 и кодирует белок массой около 30 кДа; ген Phb2 (около 7 тысяч пар оснований, 10 экзонов) расположен в хромосомном участке 12p13 и кодирует белок массой около 37 кДа. У человека идентифицированы четыре псевдогена. Нарушение экспрессии одного гена не влияет на экспрессию другого, но приводит к разрушению белка.

Прохибитины локализованы в различных клеточных органеллах: митохондриях, ядре, плазматической мембране, эндоплазматической сети, фагосомах макрофагов. Наибольшая концентрация PHB наблюдается во внутренней митохондриальной мембране; отсутствие его в цитозольной фракции свидетельствует о нерастворимости белка. Локализация прохибитинов определяет их функцию, особенно в опухолевых клетках. В частности, повышенная экспрессия PHB1 на поверхности таких клеток является важным фактором лекарственной устойчивости. В нормальных клетках молочной железы PHB1 локализован преимущественно в митохондриях, а при раке молочной железы — в ядре; при этом действие противоракового препарат приводит к транспорту прохибитина из ядра в митохондрии.

Функции Первоначально считался суппрессором пролиферации клеток и опухолей. Эта антипролиферативная активность проявляется различным образом, в частности, 3'-нетранслируемая область (3'-НТО) гена PHB обладает самостоятельной антипролиферативной активностью. Мутации PHB человека сопутствуют спорадическому раку молочной железы. Прохибитин транскрибируется в виде двух мРНК с различной длиной 3'-НТО. Предполагается, что более длинная 3'-нетранслируемая область может функционировать как транс-регуляторная некодирующая РНК.

В дрожжах является важным фактором, влияющим на продолжительность жизни.

Протективная роль PHB при недостатке холестерина связана с активацией холестерин-зависимого промотора. Экспрессия PHB в матке индуцируется эстрогеном.

Играет важную роль в корректном развитии печени, однако повышенная экспрессия PHB может быть фактором риска при развитии рака печени. Нарушения активности PHB1 в печени приводят к ожирению.

На клеточном уровне прохибитин может иметь различные функции.

Митохондриальная функция и морфология Прохибитины митохондрий подвергаются посттрансляционной модификации. Выступают в качестве шаперонов белков дыхательной цепи или структурного каркаса оптимальной морфологии митохондрий. . Прохибитины участвуют в регуляции дыхательной активности митохондрий и отвечают за стабильность организации и количество копий митохондриальной ДНК.

Митохондриальные PHB защищают клетки от окислительного стресса и связанных с ним воспалительных процессов.

Отсутствие прохибитина приводит к нарушениям в формировании крист митохондрий из-за нарушений в процессинге . Целостность внутренней мембраны митохондрий при пониженной концентрации фосфатидилэтаноламина и кардиолипина также поддерживается прохибитином благодаря формированию функциональных липидных микродоменов.

Модуляция транскрипции Оба человеческих прохибитина локализованы в ядре и модулируют транскрипционную активность, прямо или косвенно взаимодействуя с различными факторами транскрипции, в том числе ядерными рецепторами. Тем не менее, доказательств ядерной локализации прохибитинов и их связывания с факторами транскрипции у других организмов (дрожжей, растений, Caenorhabditis elegans и др.) было найдено мало, поэтому возможно, что модуляция транскрипции — уникальная функция прохибитинов млекопитающих.

Прохибитин подавляет транскрипцию, опосредованную факторами семейства . В большинстве случаев имеет антипролиферативное действие, однако в некоторых случаях проявляет противоапоптотический эффект.

B-Лимфоциты Прохибитин заякорен в плазматической мембране B-лимфоцитов N-концевым фрагментом; остальная часть белка экспонирована в цитоплазму. Ассоциирован с рецептором антигенов IgM, как и прохибитин-подобный белок.

Роль в клеточной миграции и адгезии Благодаря взаимодействию с C-Raf выступает в качестве модулятора адгезии и миграции эпителиальных клеток. Подавление экспрессии PHB приводит к повышению адгезии и формированию кластеров в клеточных линиях злокачественных опухолей.

Рецепторная функция и роль в патогенезе инфекционных заболеваний В клетках эпителия желудочно-кишечного тракта связывается с капсульным полисахаридом Vi Salmonella Typhi, возбудителя брюшного тифа.

Прохибитин может выступать в качестве рецептора при . В частности, PHB1 человека может выступать в качестве рецептора для вируса чикунгунья (CHIKV). Проникновение вируса денге серотипа 2 в клетки комаров Aedes aegypti и также опосредуется прохибитинами. .

Показано взаимодействие прохибитина с гликопротеином ВИЧ-1, неструктурным белком nsp2 SARS-CoV, капсидным белком VP1 вируса ящура, вирусным онкопротеином .

При персистенции вируса экспрессия вирусного корового белка приводит к снижению концентрации прохибитина, нарушению его взаимодействия с оксидазой и, как следствие, к окислительному стрессу, являющемуся причиной онкогенеза при .

Регуляция Регуляция прохибитинов осуществляется путём посттрансляционных модификаций — фосфорилирования остатков серина, треонина и тирозина (в частности, протеинкиназой Akt), гликозилирования, трансамидирования, нитрозилирования остатков тирозина.

Пальмитирование PHB по остатку цистеина-69 усиливает взаимодействие его с мембраной, транслокацию, фософрилирование по остатку тирозина и связывание с белком липидных рафтов Eps 15 homology domain protein 2

PHB2 регулируется вторичным мессенджером сфингозин-1-фосфатом.

Прохибитины как биологическая мишень действия низкомолекулярных соединений

Наиболее изученные модуляторы прохибитинов относятся к классу , первоначально идентифицированных в растениях рода Аглайя. Их действие на прохибитины проводит к ингибированию сигнального пути Ras——MEK—ERK, критически важного для выживаемости раковых клеток. Синтетический флаваглин FL3 обладает цитопротекторным действием в отношении кардиомиоцитов. Положительный эффект флаваглинов был продемонстрирован в моделях рака, воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний, однако клинические испытания не проводились.

Взаимодействие PHB1 с меланогенином оказывает влияние на пигментацию млекопитающих.

Повышенная экспрессия PHB, локализованного на плазматической мембране, приводит к устойчивости раковых клеток к действию паклитаксела.

Взаимодействие PHB2 с капсаицином приводит к нарушению взаимодействия прохибитина с ANT2, выбросу прохибитина из митохондрий и транслокации его в ядро, разрушению митохондрий, выбросу в цитоплазму и индукции апоптоза.

Взаимодействия с другими белками Выявлены взаимодействия прохибитинов более чем с 60 белками:

, C-Raf, E2F1, HDAC1, P53, RB1, RBL1, RBL2, , , MLK2.

Список литературы

Категория:Факторы транскрипции Категория:Рецепторы вирусов