Финголимо́д — иммуносупрессивный препарат, предназначенный для лечения рассеянного склероза. Он модулирует рецепторы сфингозин-1 -фосфата (SlP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с SlP-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SlP-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая SlP-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0.5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от исходного уровня. У 18 % больных отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл.
При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20 % Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности, EDSS, 2.0) финголимод в дозе 0.5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54 %. При приеме препарата у 70-% отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6 % в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDDS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных ремиттирующим рассеянным склерозом, на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).
Фармакокинетика
Фармакологически активным метаболитом является (8)-энантиомер финголимода фосфата.
Абсорбция
При приеме внутрь абсорбируется >85 % дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (>85 %). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0.5 или 1. 25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Пища не влияет на максимальную концентрацию (Стах) или экспозицию (AUC — площадь под кривой «концентрация-время») финголимода или финголимода фосфата.
Распределение
Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция препарата в клетках крови 86 %). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1,200±260 л).
Биотрансформация
У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода. После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %), неактивные метаболиты (МЗ кислый карбоксильный метаболит (8 %), метаболиты церамида М29 (9 %) и М30 (7 %)).
Выведение
Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Ti/2) — 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81 % дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы препарата.
Фармакокинетика в отдельных случаях
Пол, этническая принадлежность, нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени) и нарушения функции печени (от легкой до умеренной степени) не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103 % и 29 % для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Т1/2 удлиняется на 50 %. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Показания
Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.
Противопоказания
Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата. Беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
С осторожностью
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам в возрасте > 65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Брадиаритмия
Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла не изучалась, данной категории больных Гилению следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов. Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.
Дозировка
Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0.5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день Гилению применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения. Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме |3-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 часов после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата. Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Гилениа. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости о расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения Гилении. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема Гилении возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Побочное действие
При применении Гилении в дозе 0.5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10 %) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались головная боль, грипп, диарея, боль в спине, повышение активности «печеночных» ферментов и кашель. Самой частой причиной (частота более 1 %) прекращения терапии препаратом (в дозе 0.5 мг) являлось повышение активности «печеночных» ферментов (3.8 %). Ниже представлены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата Гилениа в дозе 0.5 мг с частотой >1 % (по сравнению с плацебо). НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1,000, <1/100); редко £1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени серьезности.
Инфекции и инвазии
очень часто — инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; нечасто — пневмония.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
часто — лимфопения, лейкопения.
Психические нарушения
часто — депрессия; нечасто — ухудшение настроения.
Со стороны нервной системы
очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, мигрень.
Со стороны органа зрения
часто — нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто — макулярный отек.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто — брадикардия, повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы
очень часто — кашель; часто — одышка.
Со стороны пищеварительной системы
очень часто — диарея.
Дерматологические реакции
часто — экзема, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы
очень часто — боль в спине.
Общие нарушения
часто — астения, снижение массы тела.
Изменения лабораторных показателей
очень часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); часто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функциональных проб печени, повышение триглицеридов крови.
Инфекции