N,N-Диметилдофамин (DMDA) — органическое соединение, принадлежащее к классу фенилэтиламинов. Имеет структурное сходство с алкалоидом эпинином (N-метилдофамином) и нейромедиатором дофамином, диметилированным аналогом которого он является. Из-за своей структурной связи с дофамином, DMDA был предметом многочисленных фармакологических исследований. DMDA был обнаружен в (Acacia rigidula).

История DMDA был выделен из растений Acacia rigidula Benth. (из семейства Бобовые), в котором он был обнаружен в количестве ~11,45 м. д.B. A. Clement, C. M. Goff, and T.D. A. Forbes (1998). «Toxic amines and alkaloids from Acacia rigidula.» Phytochem. 49 1377—1380..

Реакционная способность Так как N,N-диметилдофамин по химической структуре принадлежит к классу аминов, он является слабым основанием, но это также пирокатехин (1,2-дигидроксибензол), что придает ему слабые кислотные свойства, следовательно, соединение является амфотерным.

Синтез Существует несколько описанных методов синтеза DMDA. Первый синтез был осуществлен Баком и сотрудниками. Исходным веществом был 3,4-диметоксибензальдегид (ветральдегид), который конденсировали с гиппуровой кислотой, что приводило к азалактону; полученное соединение было гидролизовано с помощью NaOH до соответствующей соли пировиноградной кислоты, которую затем превращали в оксим; обработка оксима уксусным ангидридом дает 3,4-диметоксифенилацетонитрил, который каталитически восстанавливали (H2/Pd) в присутствии избытка диметиламина в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин. Наконец, метоксигруппы расщепили HCl и получили DMDA в виде гидрохлоридаJ. S. Buck, R. Baltzly and W. Ide (1938). «β-Phenethylamine derivatives. Tertiary and quaternary salts.» J. Am. Chem. Soc. 60 1789—1796..

Более поздний метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которую превращают в соответствующий хлорангидрид с помощью тионилхлорида, далее подвергают взаимодействию с диметиламином, получая диметиламид, который затем восстанавливают с помощью диборана в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин. Затем метоксигруппы расщепляют иодистоводородной кислотой с получением DMDAJ. Z. Ginos et al. (1975). «Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N,N-dialkylated dopamines.» J. Med. Chem. 18 1194—1200..

Кратчайшим является метод Боргмана, который преобразовал 3,4-диметоксифенэтиламин в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин путём каталитического восстановления (H2/Pd) в присутствии формальдегида; метоксигруппы были затем расщеплены бромистоводородной кислотойR. J. Borgman, J. J. McPhillips, R. E. Stitzel, and I. J. Goodman (1973). «Synthesis and pharmacology of centrally acting dopamine derivatives and analogs in relation to Parkinson’s disease.» J. Med. Chem. 16 630—633..

Фармакология Одним из самых ранних фармакологических исследований DMDA было исследование Дели и его коллег, которые изучали способность большого числа замещенных фенэтиламинов высвобождать норадреналин (NE) из сердца мыши. В этом эксперименте при подкожной дозе 10 мг/кг гидрохлорида DMDA не было обнаружено значительных изменений в содержании NE в сердце. Для сравнения, при дозе 5 мг/кг гидрохлорида N-метилдофамина подкожно содержание NE уменьшалось на 45 %, в то время как сам гидрохлорид дофамина вызывал 50%-ное уменьшение концентрации NE при дозе 5 мг/кгJ. W. Daly, C. R. Creveling, and B. Witkop (1966). «The chemorelease of norepinephrine from mouse hearts. Structure-activity relationships. I. Sympathomimetic and related amines.» J. Med. Chem. 9 273—280..

Другое раннее фармакологическое исследование DMDA проводили Голдберг и его сотрудники, которые изучали диапазон воздействия фенэтиламиновых аналогов на основе вазодилатации, достигаемой путём инъекции тестируемого лекарства в почечную артерии собаки. В этом анализе препарат был классифицирован как «дофаминоподобный», если вызываемая им вазодилатация не предотвращалась β-блокирующими препаратами, и если эффекта не наблюдалось, когда препарат вводили в бедренную артерию. Хотя DMDA при дозе 0,5 мг вызвал заметную брадикардию, доза ~0,75 мг не увеличивала почечный кровоток — причину вазодилатации — после введения атропина для нормализации сердечного ритмаL. I. Goldberg, P. F. Sonneville, and J. L. McNay (1968). «An investigation of the structural requirements for dopamine-like renal vasodilation: phenethylamines and apomorphine.» J. Pharmacol. Exp. Ther. 163 188—197..

На кошек, предварительно претерпевших инъекции атропина и гексаметония, DMDA действовал как сильный вазопрессор: при парентеральной дозе 10 мкг/кг было замечено повышение кровяного давления более чем в два раза, по сравнению с той же дозой дофамина. В результате анализа, основанного на увеличении частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный ответ), вызванной электрической стимуляцией пост-ганглиозных волокон кардиоускоряющего нерва кошки, внутривенная доза в ~15 мкг/кг DMDA вызвала 50%-ное снижение ответа, по сравнению с приблизительно 10%-ным снижением эффекта при той же дозе допамина. На основании этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что DMDA является сильным ингибитором адренергической системы посредством, стимулирующим ингибиторные дофаминовые рецепторы на адренергических нервных окончанияхM. Ilhan, J. P. Long and J. G. Cannon (1975). «Bulbocapnine’s ability to antagonize the adrenergic inhibitory action of dopamine and analogs.» Eur. J. Pharmacol. 33 13-18..

У собаки внутривенная доза 16 мкг/кг вызвала ~80%-ное снижение частоты сердечных сокращений в том же эксперименте с участием кардиоускоряющего нерва, по сравнению с ~8%-ным снижением, которое производилось дофамином. DMDA вызвал сужение сосудов в нескольких изолированных сосудистых препаратах из кролика. Прессорная деятельность DMDA частично подавлялась α-антагонистом фентоламином. Из этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что существуют значительные различия ответов на DMDA у собак и кошек, причём адренергические эффекты преобладают у собакJ. M. Kitzen, M. Ilhan, J. G. Cannon and J. P. Long (1976). «α-Adrenergic activity of N,N-dimethyldopamine (DMDA).» Eur. J. Pharmacol. 38 365—372..

См. также N-метилдофамин Дофамин Горденин

Примечания

Категория:Алкалоиды