Парамутация

Парамута́ция () — взаимодействие двух аллелей одного локуса, при котором один аллель вызывает наследуемые изменения в другом аллеле. Эти изменения могут заключаться в изменении паттерна метилирования ДНК или модификации гистонов. Аллель, индуцирующий эти изменения, называется парамутагенным, а тот аллель, который эпигенетически изменяется, называется парамутабельным. Парамутабельный аллель может иметь изменённые уровни экспрессии, которые могут сохраняться у потомства, унаследовавшего этот аллель, даже в отсутствие парамутагенного аллеля. Парамутации могут иметь место, например, у генетически идентичных растений, демонстрирующих совершенно разные фенотипы.

Хотя явление парамутации было изучено в основном на кукурузе, парамутации были описаны и у других организмов, включая таких животных, как плодовая мушка Drosophila melanogaster и мышь. Несмотря на широкое распространение, примеры парамутаций немногочисленны, и их механизмы не до конца понятны.

История изучения Первое описание явления, которое можно было бы назвать парамутацией, было сделано Уильямом Бэтсоном и Каролин Пеллью () в 1915 году. Они описали «карликовый» () горох, который передавал свою «карликовость» потомству. Однако первое формальное описание парамутации было выполнено () из Висконсинского университета в Мадисоне в 1950 году у растений кукурузы. Он заметил, что особые слабо экспрессируемые аллели локуса red1 (r1) у кукурузы, который кодирует транскрипционный фактор, который придаёт красный цвет зёрнам кукурузы, может вызывать наследуемые изменения в сильно экспрессируемых аллелях, которые превращают их в слабо экспрессируемые. Слабый уровень экспрессии сохраняется при передаче этих аллелей потомству, и они могут, в свою очередь, понижать уровень экспрессии других аллелей (это явление получило название вторичной парамутации). Бринк показал, что влияние парамутагенного аллеля может передаваться нескольким последующим поколениям.

Описание

Аллели, которые могут вызывать наследуемые изменения в других аллелях, называются парамутагенными, а изменяющеся аллели называются парамутабельными. Аллели, не принимающие участия в этих взаимодействиях, называют нейтральными. Когда парамутагенный и парамутабельный аллели имеются у одного и того же организма, парамутабельный аллель превращается в парамутагенный и сохраняет свою парамутагенность в нескольких поколениях. При описанной трансформации не происходит никаких изменений в ДНК, однако парамутагенные и парамутабельные аллели различаются по эпигенетическим признакам (в том числе по метилированию ДНК). Как правило, парамутабельный аллель активно транскрибируется, а парамутагенный аллель транскрибируется мало или не транскрибируется вовсе. Первым описанным и наиболее изученным примером парамутации является локус r1 кукурузы. Ген, расположенный в этом локусе, когда транскрибируется, даёт начало транскрипционному фактору, стимулирующему образование антоциана, в результате чего зёрна приобретают пурпурную окраску. Один аллель этого локуса, обозначаемый B', может вызывать метилирование другого аллеля, B-I. Метилирование снижает транскрипцию и, соответственно, уровень синтеза антоциана. Эти аллели не отличаются по последовательностям ДНК, однако различаются по степени метилирования ДНК. Как и в случае других парамутаций, превращение аллели B-I в аллель B' стабильно и наследуемо. Другие похожие примеры парамутаций имеют место в случае некоторых других локусов кукурузы, а также у модельного растения Arabidopsis thaliana и трансгенных петуний. Парамутации также описаны у Drosophila melanogaster, червя Caenorhabditis elegans и мыши.

В качестве примера парамутаций можно рассмотреть парамутацию Kit у мышей. Ген Kit кодирует тирозинкиназный рецептор, который участвует в таких процессах развития, как гемопоэз, дифференцировка клеток зародышевой линии и меланогенез. Гомозиготная делеция Kit летальна, а гетерозиготные мыши имеют белый хвост. Белый хвост гетерозиготных родителей сохраняется у их потомков, имеющих генотип дикого типа (Kit+/+). Показано, что в этом случае парамутация обусловлена РНК: инъекция в оплодотворённое яйцо с генотипом дикого типа РНК из спермы белохвостой гомозиготы или РНК, образованной из транскрипта Kit, приводит к развитию белохвостого фенотипа.

Механизм Хотя специфические механизмы осуществления парамутаций различаются у разных организмов, в их основе лежат эпигенетические модификации и РНК-сайленсинг.

В случае локуса r1 кукурузы для парамутагенного аллеля B' характерно ДНК-метилирование участка тандемных повторов рядом с кодирующей областью, и когда парамутабельный аллель B-I становится парамутагенным, он тоже приобретает характерный паттерн ДНК-метилирования. Для успешного переноса ДНК-метилирования необходим ряд генов, кодирующих РНК-зависимые РНК-полимеразы и другие белки пути РНК-сайленсинга, подтверждая тем самым, что парамутация осуществляется посредством эндогенного . Эта гипотеза подтверждается наличием транскрипции малых интерферирующих РНК с участка тандемных повторов. У таких животных, как D. melanogaster, парамутации могут быть опосредованы piРНК. Также было показано, что в некоторых случаях помимо ДНК-метилирования для осуществления парамутаций необходимы модификации гистонов метилированной ДНК, поэтому для парамутаций могут быть необходимы гистон-модифицирущие белки. Было высказано предположение, что модификации гистонов могут быть необходимы для поддержания парамутаций. Однако стоит отметить, что с помощью концепции РНК-сайленсинга невозможно объяснить все свойства парамутаций, поэтому в парамутациях могут быть задействованы и другие механизмы.

Применение Существует предположение, что в отдельной популяции относительно немного генов демонстрируют парамутации ввиду того, что высокая пенетрантность парамутагенных аллелей может привести к закреплению или парамутагенного, или парамутабельного аллелей. Впрочем, парамутации могут сохраняться парамутации в локусах с низкой пенетрантностью парамутагенного аллеля. Это необходимо учитывать селекционерам растений.

Поскольку парамутации и явления, похожие на них, описаны у таких животных, как дрозофила и мышь, предполагается, что парамутации могут вносить свой вклад в развитие наследственных заболеваний человека с неменделевским наследованием.

Примечания

Категория:Экспрессия генов