Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами (, сокр. SENS) — термин, введённый геронтологом Обри ди Греем для обозначения концепта для разработки медицинских регенеративных терапий, предназначенных для периодического исправления ущерба, наносимого возрастными изменениями. Основной целью комплекса терапий является достижение пренебрежимого старения за счёт ремонта происходящих в теле со временем повреждений, пока терапии повторяются пациентами.

Конечной задачей SENS является устранение заболеваний связанных со старением и старческой слабостью путём неоднократного уменьшения старческих изменений организма. Достичь этого предлагается путем осуществления серии периодических медицинских вмешательств направленных на восстановление, предотвращение или устранение всех типов молекулярных или клеточных повреждений которые ведут к развитию возрастных патологий и дегенерации.

Пока многие геронтологи находят это достойным обсуждения, а конференции SENS показывают важные исследования в этой области, некоторые утверждают, что конечные цели программы Грея слишком спекулятивны для текущего уровня технологий, ссылаясь на программу как на «фантазию, а не науку». При этом сам Грей в 2006 году давал личную оценку шанса достижения целей SENS при достаточном финансировании на ближайшие 25 лет лишь в 50 %. В геронтологии стратегии SENS воспринимаются как маргинальные. Также необходимо учитывать социальные последствия пренебрежимого старения.

Предлагаемые стратегии лечения Стратегии основаны на уже известных причинах старения клеток и тканей человека и включают в себя 7 основных направлений. При этом стратегии основаны на предположении о том, что старение является лишь набором повреждений, накапливаемых с годами, и не учитывает гипотетически возможные генетически (и эпигенетически) обусловленные факторы старения, которые могут в себя включать фенотипические изменения, происходящие в организме с возрастом.

Обзор Тип поврежденияПереводПредлагаемый подход к решениюCell loss and cell atrophyПотеря клеток и клеточная атрофияЗамена с использованием стволовых клетокDivision-obsessed cellsКлетки, одержимые делениемКонтроль посредством воздействия на теломерыDeath-resistant cellsКлетки, устойчивые к сигналам самоликвидацииУдаление посредством и т. п.Mitochondrial mutationsМитохондриальные мутацииУкрепить пул митохондрий, используя их резервные копииIntracellular waste productsНакопление внутриклеточного мусораУдаление посредством введения внешних ферментовExtracellular waste productsНакопление межклеточного мусораУдаление посредством инструментов иммунной системыExtracellular matrix stiffeningУжесточение внеклеточного матриксаУдаление посредством разрушителей Источник: выступление Обри де Грея на научной конференции

Обезвреживание раковых мутаций

Мутации ядерной ДНК и эпигенетические мутации в клетке могут включать или выключать отдельные гены, менять их экспрессию, а также приводить к изменениям синтезируемых белков. Всё это нарушает работоспособность клеток, а в худших случаях может приводить к возникновению злокачественных опухолей. Также мутации способны порождать клетки, не способные к делению. Такие клетки могут приносить вред окружающим клеткам. Уничтожение подобных клеток может устранить наносимый окружающим клеткам вред.

Нераковые мутации клеток накапливаются с возрастом и теоретически могут оказывать влияние на возрастные заболевания. Но есть основания полагать, что влияние на организм таких мутаций в итоге может оказаться крайне низким. Риск рака даже из-за единичной мутации вынуждает организм вырабатывать защиту даже от незначительных мутаций в клетках, что значительно снижает вред наносимый такими мутациями.

Мало того, мутации накапливается тем быстрее, чем чаще клетки делятся. Поэтому наибольшее количество мутаций накапливается в эмбриональном периоде развития и в детстве. За всю остальную жизнь мутации накапливаются намного медленнее, поэтому подобные мутации не могут внести значительный вклад в состояние здоровья с возрастом за исключением случаев возникновения раковых опухолей.

Раковые клетки, которые начинают бесконечно делиться имеют ограниченный запас теломер и рано или поздно израсходуют их. Но в ходе частых мутаций может активироваться как механизм работы теломеразы, так и альтернативный механизм удлинения теломер. В качестве промежуточного решения для борьбы с раком предлагается разработать препараты, сдерживающие теломеразу в раковых клетках. Однако такие препараты не будут работать с альтернативным механизмом удлинения теломер, который может также появиться в ходе мутаций во время лечения подобными препаратами.

В качестве радикального решения проблемы неконтролируемого деления раковых клеток в рамках SENS предлагается удалить гены теломеразы и гены, отвечающие за альтернативное удлинение теломер, из всех клеток тела. Большая часть клеток организма не использует подобные гены, а запаса теломер стволовых клеток может хватить примерно на 10 лет. Если пересаживать новые стволовые клетки с полным запасом теломер раз в 10 лет, то можно полностью исключить возможность возникновения неконтролируемого деления раковых клеток. Стратегия обезвреживания раковых мутаций описанным способом известна под названием OncoSENS. Данное решение считается самым сложным из числа предлагаемых SENS стратегий. Мало того, может оказаться, что механизм, отвечающий за удлинение теломер, может быть связан и с другими физиологическими функциями.

Предотвращение повреждений из-за мутаций в митохондриях

В качестве побочного эффекта клеточного дыхания деятельность митохондрий приводит к появлению свободных радикалов и, в частности, активных форм кислорода, которые способны повредить клеточные структуры. Митохондриальная ДНК особенно уязвима для этих молекул, так как находится близко к их производству. Под действием свободных радикалов в ДНК митохондрии могут возникать делеции. В результате такой мутации митохондрия не способна синтезировать белки, необходимые для окислительного фосфорилирования. Это приводит к недостаточному снабжению клетки АТФ и избытку электронов. Также в качестве побочного явления подобная делеция всего лишь в нескольких клетках может вызывать окислительный стресс по всему организму. Окислительный стресс, в свою очередь, ускоряет сокращение теломер. Постулировано, что окислительный стресс может являться основной причиной старения, а продолжительность жизни может зависеть от уровня окислительного стресса в тканях организма.

Текущее состояние науки не может предотвращать делеции в митохондриальном ДНК или исправлять их сразу после появления, но позволяет разработать систему, которая позволит предотвращать вред, наносимый клетке. Решением проблемы может быть 13 генов, кодирующих белки дыхательной цепи переноса электронов, то есть перенос генов из митохондриальной ДНК в ядро клетки с последующим транспортом синтезируемых белков в митохондрии. Но создание необходимых белков вдали от митохондрии создаёт сложность или даже невозможность транспорта белков внутрь митохондрий через поры в её мембране. Вероятно, этим может объясняться причина, почему эволюционно эти гены так и не перешли в ядерную ДНК.

Поэтому учёные изучают модифицированные гены, найденные в других организмах, кодирующие очень похожие белки. Есть шанс, что модифицированные версии этих генов смогут работать и для человека тоже. Также возможна вставка в белки , которые будут делать молекулу белка достаточно прямой для прохождения через поры мембраны митохондрии. После прохождения через мембрану интеины могли бы самовырезаться с помощью белкового сплайсинга.

Подход, который наиболее активно изучается в SENS Research Foundation был предложен профессором Марисолом Корралом-Дебрински в Институте философии Университета Пьера и Мари Кюри в Париже. Белок синтезируется из матричной РНК очень близко к самой митохондрии, что уменьшает шансы на то, что он успеет слишком сильно закрутиться до попадания в митохондрию. Стратегия предотвращения повреждений в митохондриях также известна под названием MitoSENS. Другим решением проблемы, не связанным с SENS Research Foundation, может быть создание копий «нормальной» митохондриальной ДНК с последующим их транспортом в митохондрии для замены мутировавшей ДНК.

Чистка клеток от накапливаемых отходов

Белки и прочие составляющие клеток тела в конечном итоге повреждаются в результате биохимических реакций либо перестают быть полезными. Клетки имеют множество механизмов для расщепления и переработки подобных нежелательных материалов, позволяющих переиспользовать их или выводить наружу. Одним из таких механизмов является лизосома, переваривающая с помощью ферментов большие молекулы. Но иногда могут появляться молекулы, которые не могут быть переварены лизосомами. Такие молекулы накапливаются как мусор внутри клеток, уменьшая их рабочий объём, и могут быть обнаружены в форме липофусциновых гранул. Липофусцин, как и митохондрии, способен вызывать окислительный стресс в клетках при включении в свой состав железа. Также существует отдельный вид содержащего преимущественно железо липофусцина — гемосидерин, который может накапливаться из-за избытка железа, вызывая гемосидероз.

С возрастанием количества неперевариваемых молекул нарушается функционирование лизосом. Наиболее критичной данная проблема становится для клеток, которые необходимы телу на протяжении всей жизни: клеток сердца, клеток задней части глаза, клеток мозга и нервных клеток. По мере увеличения количества отходов нарушается функция клеток, а с течением времени ухудшается функционирование тканей, приводя к различным возрастным заболеваниям.

В качестве примера подобных заболеваний можно привести атеросклероз. Макрофаги, являясь частью иммунной системы, окружают и захватывают токсичные побочные продукты холестерина, защищая сосуды, и доставляют эти продукты в свои лизосомы для переработки. Чем больше макрофаги доставляют к лизосомам таких продуктов, тем больше накапливается неперевариваемых отходов, что приводит либо к дисфункции макрофагов, либо к их смерти на стенках артерий. В конечном итоге на стенках артерий образуются наслаивания погибших макрофагов, которые забивают артерии, приводя к различным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Неспособность клеток переварить остающиеся специфичные отходы деятельности также связана и с другими заболеваниями: макулодистрофия, болезнь Альцгеймера и большинство остальных нейродегенеративных заболеваний.

Одним из возможных решений проблемы накопления липофусцина и других, не поддающихся расщеплению, молекул может быть внедрение новых ферментов в лизосомы. Такой подход схож с лечением лизосомных болезней накопления. Подобные ферменты присутствуют у других организмов, например у почвенных бактерий и грибов, которые участвуют в разложении трупов. Необходимо определить эти ферменты, адаптировать под среду клеток человека и доставить в нуждающиеся в них клетки. Стратегия чистки клеток от накапливаемых отходов известна под названием LysoSENS.

Удаление межклеточных отходов

Межклеточные отходы представляют собой скопления липких видоизменённых белков, которые перестали выполнять свои функции и нарушают работу клетки или ткани в целом. Большую часть межклеточных отходов составляют амилоиды разных типов.

Самым известным типом амилоида является присущий для болезни Альцгеймера бета-амилоид, представляющий собой паутинообразный материал, из которого формируются амилоидные бляшки в мозгу, снижая когнитивные способности человека.

Существуют и другие ассоциируемые с возрастом виды амилоидоза. Например, может вызывать сахарный диабет 2-го типа. Также существует , поражающий мужчин старше 70-ти лет и являющийся возможной причиной смерти людей, доживающих до 110 лет.

Ученые разрабатывают методы разложения амилоидных накоплений с помощью иммунотерапии. Могут быть разработаны как активная вакцинация, стимулирующая иммунитет для борьбы с амилоидами, — так и пассивная, представляющая собой инъекции антител.