Миеломная болезнь (от  — костный мозг и  — окончание в названиях опухолей, от  — опухоль), множественная миелома, генерализованная плазмоцитома или болезнь Рустицкого — Калера — злокачественная опухоль из плазматических клеток (дифференцированных B-лимфоцитов, продуцирующих антитела). Заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса в костном мозге.

Диагностические критерии В 2003 году Международная рабочая группа по миеломе разработала диагностические критерии для симптоматической миеломы, бессимптомной миеломы и (моноклональной гаммапатии неопределённого значения), которые были обновлены в 2009: Симптоматическая миелома Плазматические (клональные) клетки в костном мозге больше 10 % или в любом количестве в биоптате из других тканей; Моноклональный белок (парапротеин) в сыворотке или в моче (за исключением случаев истинной несекретирующей миеломы); Поражение органов-мишеней, вероятно связанных с плазмоклеточной пролиферацией (обычно называют англоязычной аббревиатурой «»): Гиперкальциемия (содержание кальция крови > 2,75 ммоль / л) Почечная недостаточность, объясняемая миеломой Анемия (гемоглобин <100 г/л) Костные поражения (литические повреждения или остеопороз с компрессионными переломами) Бессимптомная/тлеющая миелома Парапротеин сыворотки > 30 г/л и/или Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ > 10 % и Нет органных поражений, связанных с миеломой Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) Парапротеин сыворотки <30 г/л Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ <10 % и Нет органных поражений, связанных с миеломой

Эпидемиология

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Стадирование

Международная система стадирования Международная система стадирования (International Scoring System — ISS) для миеломы была опубликована Международной рабочей группой по миеломе в 2005 году:

Стадия I: β2 микроглобулина (β2M)<3,5 мг/л, альбумина ≥ 3,5 г/дл Стадия II: β2M <3,5 мг/л и альбумин<3,5 г/дл; или β2M 3,5-5,5 мг/л, независимо от сывороточного альбумина Стадия III этап: β2M ≥ 5,5 мг/л ISS должна использоваться только у больных, которые отвечают диагностическим критериям для симптоматической миеломы. Пациенты с MGUS и бессимптомной миеломой, которые имеют нарушение функции почек от прочих причин (диабет, гипертония и т.д.), могут иметь повышенный уровень β2M в связи с почечной дисфункцией, и это не может служить доказательством стадии III миеломы. ISS скорее выполняет функцию прогностического индекса. По этой причине рекомендуется её использование наряду с Клинической классификацией ММ Дьюри-Салмона.

Клиническая классификация Дьюри-Салмона Клиническая классификация ММ Дьюри-Салмона впервые была опубликована в 1975 году и используется до настоящего времени. Недостатком системы является субъективизм в определении степени поражения костей.

Стадия I: обязательно наличие всех пунктов Hb> 100 г/л Нормальный уровень кальция крови Исследование скелета: норма или одиночная плазмоцитома или остеопороз Уровень парапротеина сыворотки <50 г/л, если IgG; или уровень парапротеина сыворотки <30 г/л, если IgA Мочевая экскреция легких цепей <4 г/24ч Стадия II: не соответствует критериям ни I, ни III Стадия III: один или несколько пунктов Hb <85 г/л Высокое содержание кальция крови > 120 мг/л Исследование скелета: три или более литических костных поражения Парапротеин сыворотки >70 г/л, если IgG; или парапротеин сыворотки > 50 г/л, если IgA Мочевая экскреция легких цепей > 12 г/24ч

Стадии I, II, и III классификации Дьюри-Сальмона дополнительно подразделяют на A или B в зависимости от уровня креатинина: А: Креатинин сыворотки <20 мг/л (<177 мкмоль/л) B: Креатинин сыворотки> 20 мг/л (>177 мкмоль/л)

Классификация Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина. по характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют: диффузную, диффузно-очаговую, очаговую формы миеломы; по клеточному составу: плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную, мелкоклеточную миелому (по Струкову А. И.) в зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, A-, M-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизисОстеолизис — разрушение костной ткани и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани («пазушное» рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клинические проявления

Множественная миелома может проявляться патологическими переломами, болями в костях, мягкотканными компонентами, анемическим синдромом, снижением гемоглобина, синдромом гипервязкости, тромбозами и кровотечениями. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Лечение Множественная миелома пока считается заболеванием неизлечимым, но хорошо контролируемым, при котором возможна продолжительная ремиссия. О потенциальном излечении можно говорить только в случаях успешной донорской трансплантации костного мозга.

Лечение множественной миеломы включает назначение химиопрепаратов и направлено на подавление клона опухолевых плазматических клеток с последующей регрессией симптомов болезни.

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.

В последнее десятилетие течение ММ заметно изменилось в связи с началом широкого использования наряду с химиопрепаратами новых классов антимиеломных лекарств: Иммуномодулирующие средства: леналидомид и помалидомид Ингибиторы протеасом: бортезомибом и карфилзомиб (зарегистрирован в РФ 26.03.2016, регистрационный номер ЛП-003538) В случае бессимптомной = «тлеющей» миеломе (случаи, когда болезнь не проявляется в форме клинических симптомов (так как не поражены органы-мишени), но выявляются парапротеин и опухолевые плазматические клетки в костном мозге) лечение, как правило, откладывается или ограничивается участием в клинических исследованиях .

В дополнение к препаратам, подавляющим пролиферацию клеток миеломы, применяют препараты поддерживающей терапии, например бисфосфонаты (памидронат или золедроновую кислоту), останавливающие разрушение костной ткани, сопровождающее рост клеток миеломы в костном мозге, что предотвращает переломы. При необходимости коррекции анемии переливают эритроцитную массу или назначают эритропоэтин.

Методы лечения

Химиотерапия Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизинаСарколизин является производным бис-(b-хлорэтил)-амина и аминокислоты фенилаланина и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается. При ТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 лет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое соматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия — индуктор апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).

Моно- и полихимиотерапия Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.

Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.Palumbo A., et al., A phase 3 study to determine the efficacy and safety of Lenalidomide combined with melphalane and prednisone in patients = 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM), EHA, 2010, abstract 0566

Бортезомиб. Основной механизм действия — индукция апоптоза. Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.