H3-гистами́новый реце́птор (сокр. H3), также H3-реце́птор — интегральный мембранный белок, один из 4-х видов гистаминовых рецепторов, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина. У человека ген, кодирующий данный белок HRH3, локализован на длинном плече (q-плече) 20-й хромосомы. Белок состоит из последовательности 445 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 48671 Да.

H3-рецептор экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, периферической нервной системе, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах, а также контролируют оборот гистамина путём ингибирования гистамина и его высвобождения посредством обратной связи. Также было показано, что H3-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

Последовательность генов для H3-рецепторов экспрессируется только приблизительно на 22 % и 20 % гомологичных с H1 и H2-рецепторами соответственно.

Существует большой интерес к H3-гистаминовому рецептору в качестве потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейронном механизме за многими когнитивными H3R-нарушениями и особенно его расположением в центральной нервной системеRapanelli, Maximiliano. “The Magnificent Two: Histamine and the H3 Receptor as Key Modulators of Striatal Circuitry.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (February 2017): 36–40.

Локализация в организме Центральная нервная система Периферическая нервная система Сердце Лёгкие Желудочно-кишечный тракт Эндотелиальные клетки

Функции Как и все гистаминовые рецепторы, H3-рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Н3-рецептор соединён с Gi-субъединицей G-белка, поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ. Кроме того, β- и γ-субъединицы взаимодействуют с кальциевыми каналами N-типа, которые снижают потенциальный опосредованный приток ионов кальция и, следовательно, уменьшают высвобождение нейротрансмиттера. Н3-рецепторы действуют как пресинаптические ауторецепторы гистаминсодержащих нейронов.

Разнообразная экспрессия H3-рецепторов по всей коре и подкорке головного мозга указывает на её способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.

Считается, что H3-рецепторы играют определённую роль в контроле сытости .

Изоформы В организме человека существует по меньшей мере шесть изоформ H3-рецепторов и более 20 обнаруженных в настоящее время. У крыс было обнаружено шесть подтипов H3—рецепторов. У мышей также есть три сообщённых изоформname="pmid15341517">. Эти подтипы имеют тонкую разницу в их фармакологии (и, предположительно, распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ всё ещё неясна.

Фармакология Агонисты В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты H3-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. Вот некоторые примеры:

(R)-α-метилгистамин Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H3-рецептора, позже признанный агонистом, показывает функциональную селективность, активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие) Имбутамин (также агонист H4-рецептора) Иммепип Иметит Имметиридин Methimepip Проксифан (комплексная функциональная селективность, парциальные агонистические эффекты, направленные на ингибирование цАМФ и активность митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), антагонист высвобождения гистамина и обратный агонист выделения арахидоновой кислоты)

Антагонисты К ним относятся: А-349,821 ABT-239 Бетагистин (также слабый агонист H1) Буримидамид (также слабый антагонист H2) Ципроксифан Clobenpropit (также антагонист H4) Коннесин Файлпроксифан (отсутствие толерантности, как у Ципроксифана) Impentamine Iodophenpropit Irdabisant Pitolisant Тиоперидамид (также антагонист H4) VUF-5681 (4-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропил] пиперидин)

Терапевтический потенциал H3-гистаминовый рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и её регуляцией других нейротрансмиттеровSadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal, and Holger Stark. “Histamine H3 Receptor as a Potential Target for Cognitive Symptoms in Neuropsychiatric Diseases.” Behavioural Brain Research 312 (October 2016): 415–430Bolam, J. Paul, and Tommas J. Ellender. “Histamine and the Striatum.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 74–84. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, синдром Паркинсона, ОКР, СДВГ, ASS и аддикции (наркотические).

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна. Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли.

Из-за его способности модулировать другие нейротрансмиттеры, лиганды H3-рецепторов исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/орексинергическая система), нарушения движения (из-за модуляции H3-рецептора дофамина и ГАМК в базальных ганглиях), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды Н3-рецептора быть полезными при модулировании бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин).

Имеются также данные о том, что H3-рецептор играет важную роль в этиологии синдрома ТуреттаCox, Joanna H., Stefano Seri, and Andrea E. Cavanna. “Histaminergic Modulation in Tourette Syndrome.” Expert Opinion on Orphan Drugs 4, no. 2 (February 1, 2016): 205–213. Мыши-модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело (стриатум) уменьшает симптомыRapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito, and Christopher Pittenger. “Histamine Modulation of the Basal Ganglia Circuitry in the Development of Pathological Grooming.” Proceedings of the National Academy of Sciences (June 5, 2017): 6599–6604Rapanelli, Maximiliano, and Christopher Pittenger. “Histamine and Histamine Receptors in Tourette Syndrome and Other Neuropsychiatric Conditions.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 85–90. Взаимодействие между гистамином (H3-рецептором) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важной основой развития механизма расстройстваBaldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. “Histidine Decarboxylase Deficiency Causes Tourette Syndrome: Parallel Findings in Humans and Mice.” Neuron 81, no. 1 (January 8, 2014): 77–90.

История 1983 H3-рецептор был фармакологически идентифицирован. 1988 H3-рецептор был найден в посредничестве ингибирования высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс. 1997 H3-рецепторы, показали, что модулируют высвобождение ишемического норэпинефрина у животных. 1999 H3-рецептор был впервые клонирован 2000 H3-рецепторы названы «новым рубежом при ишемии миокарда». 2002 Выведены H3(-/-) мыши (мыши, которые не имеют этот рецептор).

Примечания

Категория:Белки по алфавиту Категория:Гистаминовые рецепторы