CD38 (кластер дифференцировки 38), представляет собой гликопротеин массой ∼45 кДа, который кодируется геном CD38, расположенным на хромосоме 4p15Nakagawara, K., Mori, M., Takasawa, S., Nata, K., Takamura, T., Berlova, A., ... & Okamoto, H. (1995). Assignment of CD38, the gene encoding human leukocyte antigen CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase), to chromosome 4p15. Cytogenetic and Genome Research, 69(1-2), 38-39.Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (1997). Human gene encoding CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase): organization, nucleotide sequence and alternative splicing. Gene. 186 (2): 285–292. . CD38 обнаружен на поверхности многих иммунных клеток (лейкоцитов)Mehta K, Shahid U, Malavasi F. (1996). Human CD38, a cell-surface protein with multiple functions. FASEB J. 10(12):1408–1417. Являясь многофункциональным ферментом гидролазой (гликогидролаза (ЕС 3.2.2.6)), он катализирует деградацию НАД или же НАДФ с образованием циклической АДФ-рибозы и никотинамидаSummerhill RJ, Jackson DG, Galione A. (1993). Human lymphocyte antigen CD38 catalyzes the production of cyclic ADP-ribose. FEBS Lett. 335(2):231–233.. Продукты этой реакции необходимы для регулирования внутриклеточного пула Ca2+, самой древней и универсальной системы сигнализации клетокDe Flora, A., Zocchi, E., Guida, L., Franco, L., & Bruzzone, S. (2004). Autocrine and Paracrine Calcium Signaling by the CD38/NAD+/Cyclic ADP‐Ribose System. Annals of the New York Academy of Sciences, 1028(1), 176-191. https://doi.org/10.1196/annals.1322.021. Поэтому он участвует также в таких процессах как сокращение гладких мышцDeshpande, D. A., White, T. A., Dogan, S., Walseth, T. F., Panettieri, R. A., & Kannan, M. S. (2005). CD38/cyclic ADP-ribose signaling: role in the regulation of calcium homeostasis in airway smooth muscle. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 288(5), L773-L788. https://doi.org/10.1152/ajplung.00217.2004, гибель клеток и апоптозLa Rovere, R. M., Roest, G., Bultynck, G., & Parys, J. B. (2016). Intracellular Ca2+ signaling and Ca2+ microdomains in the control of cell survival, apoptosis and autophagy. Cell calcium, 60(2), 74-87. , нейронная и гормональная сигнализация, оплодотворение яиц и ряде других процессовRah, S. Y., Mushtaq, M., Nam, T. S., Kim, S. H., & Kim, U. H. (2010). Generation of cyclic ADP-ribose and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate by CD38 for Ca2+ signaling in interleukin-8-treated lymphokine-activated killer cells. Journal of Biological Chemistry, 285(28), 21877-21887. .
Участвуя в этой реакции CD38 осуществляет регуляцию внутриклеточного пула НАДAksoy, P., White, T. A., Thompson, M., & Chini, E. N. (2006). Regulation of intracellular levels of NAD: a novel role for CD38. Biochemical and biophysical research communications, 345(4), 1386-1392Chini EN. (2009). CD38 as a regulator of cellular NAD: a novel potential pharmacological target for metabolic conditions. Curr Pharm Des. 15(1): 57–63 . В процессе старения организма уровень белка CD38 увеличивается, что приводит к снижению пула НАД и ослаблению синтеза АТФ митохондриямиCamacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., ... & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell metabolism, 23(6), 1127-1139. . Флавоноиды такие как апигенин ингибируя CD38, повышают уровни внутриклеточного НАД и, таким образом активируют сигнальные пути, связанные с НАД-зависимыми белками - сиртуинамиRuan, Q., Ruan, J., Zhang, W., Qian, F., & Yu, Z. (2017). Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacological research. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.010Escande, C., Nin, V., Price, N. L., Capellini, V., Gomes, A. P., Barbosa, M. T., ... & Chini, E. N. (2013). Flavonoid Apigenin Is an Inhibitor of the NAD+ ase CD38. Diabetes, 62(4), 1084-1093. https://doi.org/10.2337/db12-1139. Влияя на пул НАД, CD38 участвует в регуляции метаболизма и в патогенезе множества состояний, включая старение, ожирение, диабет, сердечные заболевания, астму и воспалениеChini, E. N., Chini, C. C., Netto, J. M. E., de Oliveira, G. C., & van Schooten, W. (2018). The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging. Trends in pharmacological sciences. 39(4), 424-436 .
Помимо вышеперечисленных функций CD38 участвует в развитии областей мозга, важных для социального поведенияNelissen, T. P., Bamford, R. A., Tochitani, S., Akkus, K., Kudzinskas, A., Yokoi, K., ... & Oguro-Ando, A. (2018). CD38 is required for dendritic organisation in visual cortex and hippocampus. Neuroscience. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.12.050. Он необходим для регуляции секреции окситоцинаJin, D., Liu, H. X., Hirai, H., Torashima, T., Nagai, T., Lopatina, O., ... & Fujita, K. (2007). CD38 is critical for social behaviour by regulating oxytocin secretion. Nature, 446(7131), 41
Ингибиторы CD38 Поскольку CD38 играет центральную роль в снижении пула НАД, искусственное поддержание высокого уровня НАД за счет ингибирования CD38 может оказывать положительное влияние на метаболические заболевания и процессы старения организмаTarragó, M. G., Chini, C. C., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., ... & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell metabolism, 27(5), 1081-1095. . Способностью ингибировать CD38 обладают такие вещества как: — активный метаболит диацереина 78c (ингибитор CD38)Peclat, T. R., Thompson, K. L., Warner, G. M., Chini, C. C., Tarragó, M. G., Mazdeh, D. Z., ... & Chini, E. N. (2022). CD38 inhibitor 78c increases mice lifespan and healthspan in a model of chronological aging. Aging Cell, e13589. Хризантемин compound 1ai compound 1am Даратумумаб Изатуксимаб Фельзартамаб (MOR202)Mayer, K. A., Budde, K., Halloran, P. F., Doberer, K., Rostaing, L., Eskandary, F., ... & Böhmig, G. A. (2022). Safety, tolerability, and efficacy of monoclonal CD38 antibody felzartamab in late antibody-mediated renal allograft rejection: study protocol for a phase 2 trial. Trials, 23(1), 1-15. АпигенинEscande, C., Nin, V., Price, N. L., Capellini, V., Gomes, A. P., Barbosa, M. T., … & Chini, E. N. (2013). Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome. Diabetes, 62(4), 1084—1093. Лютеолинидин MK-0159Lagu, B., Wu, X., Kulkarni, S., Paul, R., Becherer, J. D., Olson, L., ... & Andrzejewski, S. (2022). Orally Bioavailable Enzymatic Inhibitor of CD38, MK-0159, Protects against Ischemia/Reperfusion Injury in the Murine Heart. Journal of medicinal chemistry, 65(13), 9418-9446. Chen, P. M., Katsuyama, E., Satyam, A., Li, H., Rubio, J., Jung, S., ... & Tsokos, G. C. (2022). CD38 reduces mitochondrial fitness and cytotoxic T cell response against viral infection in lupus patients by suppressing mitophagy. Science Advances, 8(24), eabo4271. TNB-738Ugamraj, H. S., Dang, K., Ouisse, L. H., Buelow, B., Chini, E. N., Castello, G., ... & Dalvi, P. (2022, December). TNB-738, a biparatopic antibody, boosts intracellular NAD+ by inhibiting CD38 ecto-enzyme activity. mAbs, 14(1), 2095949. Taylor & Francis.
Примечания
Литература Glaría, E., & Valledor, A. F. (2020). Roles of CD38 in the Immune Response to Infection. Cells, 9(1), 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228 Guerreiro, S., Privat, A. L., Bressac, L., & Toulorge, D. (2020). CD38 in Neurodegeneration and Neuroinflammation. Cells, 9(2), 471. Chini, C., Hogan, K. A., Warner, G. M., Tarragó, M. G., Peclat, T. R., Tchkonia, T., ... & Chini, E. (2019). The NADase CD38 is induced by factors secreted from senescent cells providing a potential link between senescence and age-related cellular NAD+ decline. Biochemical and biophysical research communications, 513(2), 486-493.
Ссылки CD38
Категория:Кластеры дифференцировки Категория:Белки по алфавиту Категория:Белки человека Категория:Ингибиторы ферментов Категория:Ферменты, связанные со старением Категория:Ферменты по алфавиту