Рофекоксиб — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), продажи которого были остановлены по соображениям безопасности. Он производился компанией Merck & Co. и предназначался для лечения остеоартроза, острых болевых состояний и дисменореи. Рофекоксиб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 20 мая 1999 года и продавался под торговыми марками Vioxx, Ceoxx и Ceeoxx.
Рофекоксиб получил широкое признание среди врачей, которые лечат пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. Во всем мире более чем 80 миллионам пациентов был назначен рофекоксиб в течение некоторого времени.
30 сентября 2004 года «Мерк» снял рофекоксиб с рынка из-за опасений относительно повышенного риска сердечного приступа и инсульта, связанных с долгосрочным использованием препарата с высокой дозой. Merck отозвал препарат после раскрытия информации о том, что он скрывал информацию о рисках рофекоксиба от врачей и пациентов в течение более чем пяти лет, в результате чего между и случаев сердечной болезни было установлено. Rofecoxib был одним из самых широко используемых препаратов, которые когда-либо были отозваны с рынка. За год до выхода Merck получил выручку от продаж Vioxx в размере 2,5 млрд долл. США. Merck зарезервировала 970 млн $ для оплаты связанных с Vioxx судебных расходов до 2007 года и выделила 4,85 млрд долларов на юридические претензии со стороны граждан США.
Рофекоксиб был доступен по рецепту в виде таблеток и в виде пероральной суспензии. Он был доступен в виде инъекций для использования в больнице.
Применение в лечебной практике
Лечение остеоартрита Исследования показали, что состояние людей, принимавших рофекоксиб, улучшалось сильнее, чем у тех, кто принимал плацебо (сахарную пилюлю).
Три исследования показали, что 29 из 100 человек чувствовали себя в целом лучше, принимая сахарные таблетки; 53 из 100 человек чувствовали себя в целом лучше, принимая рофекоксиб в дозе 12,5 мг в день.
Исследования также показали, что улучшения были примерно одинаковыми, если люди принимали рофекоксиб или другое НПВП.
Очень немногие исследования регистрировали и сообщали о проблемах с желудком. Когда рофекоксиб сравнивали с сахарной таблеткой, у большего числа людей, принимавших рофекоксиб, были проблемы с почками, удержанием воды и высокое кровяное давление, но количество людей с проблемами желудка было примерно одинаковым. По сравнению с другими НПВП меньше людей, принимавших рофекоксиб 25 или 50 мг, имели проблемы с желудком, чем при приёме ибупрофена (по 800 мг три раза в день) или напроксена. Рофекоксиб также вызывал меньше приступов диареи.
Исследование показало, что люди, принимающие рофекоксиб для профилактики рака толстой кишки, имеют больше сердечных приступов и инсультов, чем люди, принимающие сахарную пилюлю.
Лечение ревматоидного артрита Клинические исследования показывают, что среди людей с РА, которые принимали рофекоксиб в течение 8 недель, было больше тех, которые избавлялись от симптомов, чем среди принимавших «сахарную таблетку», или плацебо. На самом деле люди показали 20% улучшение числа нежных и вздутых суставов, а также 20% улучшение по меньшей мере трёх из пяти других параметров, таких как уровень боли, о котором они сообщали, уровень активности болезни, которую они описали, их способность выполнять повседневную деятельность, их физическую проверку и их результаты по анализу крови.
Было также обнаружено, что 25 мг рофекоксиба работали так же хорошо, как и 50 мг в течение 8 недель.
Исследования также показывают, что рофекоксиб работал так же хорошо, как напроксен в течение 9 месяцев.
Меньше людей, принимающих рофекоксиб в течение 9 месяцев, имели язвы и кровотечения, чем люди, принимавшие напроксен. Но больше людей перестали принимать рофекоксиб, чем плацебо, из-за его побочных эффектов.
9-месячное исследование показало, что рофекоксиб и напроксен вызывали сходное количество заболеваний почек, но этот рофекоксиб вызывал больше проблем с сердцем, таких как сердечные приступы. Причина сердечных проблем в настоящее время не ясна.
Лечение острой послеоперационной боли Высокий уровень обезболивания наблюдается примерно у 60% пациентов с умеренной и тяжёлой послеоперационной болью после однократной дозы 50 мг рофекоксиба по сравнению с примерно 10 % с плацебо. Основанный главным образом на исследованиях боли в области зубов, у каждого из двух участников, получавших 50 % рофекоксиба, уровень их боли уменьшился вдвое, кто не сделал бы этого с плацебо. Меньше людей нуждались в спасательных препаратах с рофекоксибом, а время для использования было относительно длительным, через 14 часов. Его эффективность и продолжительность действия лучше, чем у большинства часто используемых анальгетиков при стандартных дозах. Эффективность была лучше в стоматологической хирургии, чем в других видах хирургии. Неблагоприятные события не отличались от плацебо в этих исследованиях с одной дозой.
Примечание Противовоспалительное лекарственное средство рофекоксиб (Vioxx) было отозвано с рынка в конце сентября 2004 года после того, как было показано, что долгосрочное использование (более 18 месяцев) может увеличить риск сердечного приступа и инсульта в исследовании вторичной профилактики рецидива аденомы.
Способ применения Циклооксигеназа (ЦОГ; латиницей — COX) имеет две хорошо изученные изоформы, называемые ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 опосредует синтез простагландинов, ответственных за защиту стенки желудка, тогда как ЦОГ-2 опосредует синтез простагландинов, ответственных за боль и воспаление. Создавая «селективные» НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, предлагается такое же облегчение боли, как традиционные НПВП, но со значительно сниженным риском смертельных или изнурительных язв. Рофекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2 или «коксибом».
Другие включают эторикоксиб Merck (Arcoxia), целекоксиб Pfizer (Celebrex) и валдекоксиб (Bextra). Во время его изъятия, рофекоксиб был единственным коксибом с клиническими доказательствами своего превосходного профиля неблагоприятного эффекта желудочно-кишечного тракта над обычными NSAID. Это было в значительной степени основано на исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), в котором сравнивались профили эффективности и неблагоприятного эффекта рофекоксиба и напроксена.
Фармакокинетика Терапевтические рекомендуемые дозы были 12,5, 25 и 50 мг с приблизительной биодоступностью 93 %. Рофекоксиб пересекал плаценту и гематоэнцефалический барьер и занимал 1-3 часа, чтобы достичь максимальной концентрации в плазме с эффективным периодом полураспада (на основе установившихся уровней) около 17 часов. Метаболическими продуктами являются цис-дигидро и транс-дигидропроизводные рофекоксиба, которые в основном выводятся из организма через мочу.
Сфабрикованные исследования эффективности 11 марта 2009 года Скотт С. Рубен, бывший руководитель острой боли в Медицинском центре Baystate, Спрингфилд, Массачусетс, показал, что данные за 21 исследование, которое он разработал для эффективности препарата (наряду с другими, такими как целекоксиб), были изготовлены для того, чтобы увеличить анальгетическое действие препаратов. Нет никаких доказательств того, что Рубен сговорился с Мерком в фальсификации своих данных. Рубен был также бывшим платиновым представителем фармацевтической компании Pfizer (которая владеет правами интеллектуальной собственности на маркетинг целекоксиба в Соединённых Штатах). Отобранные исследования не были представлены ни FDA, ни регулирующим органам Европейского союза до утверждения препарата. Производитель лекарств Merck не комментировал раскрытие информации.
Побочные эффекты Помимо снижения частоты язв желудка, рофекоксиб проявляет аналогичный профиль побочных эффектов с другими НПВП.
Простагландин — это большое семейство липидов. Prostaglandin I2 / PGI2 / простациклин является лишь одним из его членов. Простагландины, отличные от PGI2 (такие как PGE2), также играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. Простациклин / тромбоксан продуцируются как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, а рофекоксиб подавляет только фермент ЦОГ-2, поэтому нет оснований полагать, что уровень простациклина значительно снижается с помощью препарата. И нет оснований полагать, что только баланс между количеством простациклина и тромбоксана является определяющим фактором тонуса сосудов. Действительно, Мерк заявил, что не было никакого эффекта на производство простациклина в кровеносных сосудах при тестировании на животных. Кори предположил, что кардиотоксичность может быть связана с ангидридом органической кислоты, образованным, когда рофекоксиб подвергается воздействию воздуха.
Сердце и кровеносные сосуды
Изучение и публикация VIGOR Исследование VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), проведённое Bombardier и др., В котором сравнивали профили эффективности и неблагоприятного эффекта рофекоксиба и напроксена, показало значительный 4-кратный повышенный риск острого инфаркта миокарда (сердечный приступ) в рофекоксибе пациентов по сравнению с напроксеном (0,4 % против 0,1 %, ОР 0,25) в течение 12-месячного периода исследования. Повышенный риск начался в течение второго месяца на рофекоксиб. Не было существенной разницы в смертности от сердечно-сосудистых событий между двумя группами, и не было каких-либо существенных различий в скорости инфаркта миокарда между группами лечения рофекоксибом и напроксеном у пациентов без высокого сердечно-сосудистого риска. Разница в общем риске была у пациентов с более высоким риском сердечного приступа, то есть у тех, которые отвечали критериям низкой дозы аспириновой профилактики вторичных сердечно-сосудистых событий (предыдущий инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярная авария, транзиторная ишемическая атака или обход коронарной артерии) ,
Учёные Мерка интерпретировали это открытие как защитный эффект напроксена, сообщая FDA, что разница в сердечных приступах «в первую очередь связана с этим защитным эффектом». Некоторые комментаторы отметили, что напроксен должен был бы в три раза эффективнее аспирина учитывать всю разницу, а некоторые внешние учёные предупреждали Мерка, что это утверждение было неправдоподобным до публикации VIGOR. С тех пор не появилось никаких доказательств такого большого кардиозащитного эффекта напроксена, хотя в ряде исследований были обнаружены защитные эффекты, подобные по размерам по сравнению с аспирином.
Результаты исследования VIGOR были представлены Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в феврале 2001 года. В сентябре 2001 года FDA направило предупреждающее письмо генеральному директору Merck, в котором говорилось: "Ваша рекламная кампания уменьшает тот факт, что в Было обнаружено, что исследование VIGOR у пациентов с Vioxx имеет увеличение инфарктов миокарда (ИМ) в четыре-пять раз по сравнению с пациентами с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), Naprosyn (напроксеном). Это привело к введению в апреле 2002 года предупреждений о маркировке Vioxx в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых событий (сердечный приступ и инсульт).