Интерлейкин-10 (, сокращённо IL-10) — противовоспалительный цитокин, продукт гена человека IL10. Он продуцируется преимущественно моноцитами, макрофагами, а также различными субпопуляциями T- и B-лимфоцитов.

Основная функция интерлейкина 10 заключается в ограничении и подавлении избыточного иммунного ответа. Он блокирует синтез провоспалительных цитокинов (таких как IL-1, IL-6 и TNF-α) и снижает экспрессию молекул MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках, предотвращая повреждение тканей при воспалении.

Передача сигнала, опосредуемого интерлейкином-10, обеспечивается гетеротетрамерным рецепторным комплексом, состоящим из двух альфа-субъединиц (IL10RA) и двух бета-субъединиц (IL10RB). Активация данного комплекса стимулирует STAT3-опосредованный сигнальный путь. Фосфорилирование цитоплазматических доменов рецептора осуществляется под действием янус-киназ: JAK1 ассоциирована с альфа-субъединицами, а TYK2 — с бета-субъединицами.

Дисрегуляция или дефицит IL-10 связаны с развитием аутоиммунных и хронических воспалительных процессов, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, в то время как его избыточная экспрессия может приводить к хронизации инфекций и ускользанию опухолей от иммунного надзора.

Структура и классификация Интерлейкин-10 (является гомодимерным белком. Каждая из двух идентичных субъединиц состоит из 178 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 18 кДа. Вторичная структура мономера сформирована шестью α-спиралями (обозначаемыми от A до F). Функционально активный димер образуется за счёт уникального пространственного переплетения субъединиц (), где спирали A—D одной цепи пространственно сближены со спиралями E—F другой цепи, формируя две симметричные компактные области.

По своей третичной структуре и механизму рецепторного связывания IL-10 является основоположником семейства цитокинов класса II (интерфероноподобных цитокинов). В это семейство входят:

Семейство интерлейкина-10: IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 и IL-26. Интерфероны: 1-го типа (α, β, ε, κ, ω); 2-го типа (γ); 3-го типа (λ, также известные как интерлейкины IL-28A, IL-28B и IL-29).

Генетика и биосинтез Генетическая структура и клеточные источники У человека ген интерлейкина-10 (IL10) локализован на длинном плече хромосомы 1 (локус 1q31—q32) и содержит 5 экзонов.

В физиологических условиях в нестимулированных тканях экспрессия базового уровня IL-10 минимальна; его индукция запускается в ответ на распознавание компонентов нормальной микрофлоры или патогенов. Основными продуцентами цитокина являются клетки врождённого и адаптивного иммунитета: Моноциты и макрофаги (главный источник цитокина; синтез может дополнительно усиливаться при активации рецептора PD-1 на моноцитах); Различные субпопуляции Т-лимфоцитов, включая Т-хелперы 2-го типа (TH2), регуляторные Т-клетки (Treg, CD4+CD25+Foxp3+) и активированные CD8+ Т-клетки; Активированные B-лимфоциты; Тучные клетки.

Регуляция экспрессии Продукция IL-10 жестко контролируется как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях.

Транскрипционный уровень: Сигналы, поступающие от Толл-подобных рецепторов (TLR) или Fc-рецепторов на моноцитах, вызывают масштабную хроматиновую перестройку локуса IL10. Внутриклеточный сигнальный каскад включает активацию протеинкиназ ERK1/2 и p38 (MAPK), а также транслокацию в ядро факторов транскрипции NF-κB и AP-1, непосредственно индуцирующих промотор гена. Посттранскрипционный уровень: Стабильность матричной РНК (мРНК) интерлейкина-10 регулируется через специальные AU-обогащённые элементы (ARE), локализованные в 3'-нетранслируемой области (3'-UTR), а также молекулами микроРНК, такими как семейство let-7 и miR-106a.

Ограничение избыточного синтеза IL-10 реализуется по принципу отрицательной обратной связи: выделяющийся цитокин аутокринно стимулирует собственный рецепторный комплекс (IL-10R), что приводит к супрессии сигнального пути p38 MAPK и прекращению дальнейшей наработки белка. Биологические функции Интерлейкин-10 является ключевым противовоспалительным цитокином с выраженным плейотропным действием. Его главная функция заключается в ограничении и разрешении воспалительного ответа, защите тканей от избыточного повреждения собственными иммунными клетками и регуляции адаптивного иммунитета.

Влияние на миелоидные и антигенпрезентирующие клетки После открытия цитокина (первоначально названного фактором, ингибирующим синтез цитокинов () было установлено, что его основные мишени — это макрофаги, моноциты и дендритные клетки. IL-10 оказывает на них мощное супрессивное действие: Подавление презентации антигена: Снижает экспрессию молекул MHC класса II и костимулирующих молекул (CD80, CD86) на мембранах антигенпрезентирующих клеток, что делает невозможным полноценную активацию наивных T-клеток. Ингибирование провоспалительных цитокинов: Блокирует индуцированную липополисахаридами (ЛПС) и другими патогенами секрецию ключевых факторов воспаления, таких как ФНО (TNF-α), IL-1β, интерлейкин-12 (IL-12), IL-6 и хемокинов (например, IL-8). Это тормозит привлечение новых клеток в очаг воспаления.

Влияние на лимфоциты Эффекты IL-10 в отношении лимфоцитов носят двойственный характер: Т-лимфоциты: Опосредованно (через макрофаги) и напрямую супрессирует пролиферацию CD4+ T-клеток и подавляет продукцию ими цитокинов Th1-профиля (в первую очередь интерферона-гамма). Прямое ингибирование Т-клеток реализуется за счёт блокирования сигнального пути костимуляции CD28 через угнетение его тирозинового фосфорилирования. B-лимфоциты: В отличие от супрессии Т-клеток, на B-клетки IL-10 оказывает стимулирующее действие. Он повышает их выживаемость, стимулирует пролиферацию, усиливает экспрессию молекул MHC класса II и способствует переключению классов антител (изотипов иммуноглобулинов) и их секреции плазматическими клетками.

Молекулярные механизмы сигнализации Связывание IL-10 со своим гетероолигомерным рецепторным комплексом IL-10R запускает сигнальный путь цитокинов класса II:

Активируются внутриклеточные янус-киназы JAK1 и Tyk2. Происходит фосфорилирование и активация факторов транскрипции STAT3 (и в меньшей степени STAT1). Гомодимеры STAT3 транспортируются в ядро, где индуцируют экспрессию генов-мишеней (включая SOCS3 — супрессор сигнализации цитокинов). Каскад приводит к ингибированию транскрипционного фактора NF-κB, ответственного за синтез большинства медиаторов воспаления, и прекращению ЛПС-индуцированного сигнального пути Толл-подобных рецепторов миелоидных клеток.

Примечания

Литература

Категория:Цитокины