Тоцилизумаб, также известный как атлизумаб, является иммунодепрессантом. Используется главным образом для лечения ревматоидного артрита (РА) и системного ювенильного идиопатического артрита, тяжелой формы артрита у детей. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) из подкласса IgG1. Интерлейкин-6 (IL-6) является цитокином, который играет важную роль в иммунном ответе и участвует в патогенезе многих заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, множественная миелома и рак предстательной железы. В 2017 году FDA одобрило тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокиновMoore J.B., June C.H. (2020). Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science: 368(6490), 473-474 .
Тоцилизумаб связывает растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6, препятствуя возможности IL-6 оказывать провоспалительное действиеJones, G; Sebba, A; Gu, J; Lowenstein, MB; Calvo, A; Gomez-Reino, JJ; Siri, DA; Tomsic, M; et al. (2010). «Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study». Annals of the Rheumatic Diseases. 69 (1): 88-96. . . .
Применение в медицине Препарат вводят ежемесячно внутривенно, инфузия длится около часа, альтернативный состав для подкожной инъекции был одобрен в октябре 2013 года.
Ревматоидный артрит Тоцилизумаб используется для лечения ревматоидного артрита (РА) средней и тяжелой степени в сочетании с метотрексатом, если другие препараты, такие как модифицирующие течение заболевания противоревматические препараты (БПВП) и альфа-блокаторы ФНО, оказались неэффективными или не переносились. Его можно использовать в качестве монотерапии для пациентов, плохо переносящих метотрексат. Препарат замедляет прогрессирование заболевания и может улучшить физическое состояние пациентов.
Тоцилизумаб одобрен в дозе 8 мг/кг каждые четыре недели во многих странах и регионах, включая США, Японию, Швейцарию и Европу. Основываясь на данных об эффективности, можно заключить, что он имеет сопоставимую эффективность с другими биологическими препаратами, одобренными в настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА). Тоцилизумаб также замедляет рентгенологическое прогрессирование РА. Таким образом, тоцилизумаб является потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с активным РА, которым не помогло текущее лечение, включая метотрексат и, в некоторых случаях, биопрепараты против TNF. Четырехнедельный режим и график введения делают его привлекательным вариантом для пациентов, которым требуется уменьшить количество инъекций. Существует несколько проблем, связанных с безопасностью тоцилизумаба, которые требуют дальнейшего и постоянного изучения, включая инфекции, изменение уровня холестерина и другие. Для решения этих проблем безопасности необходимы более масштабные исследования .
Системный ювенильный идиопатический артрит Лечение системного ювенильного идиопатического артрита аналогично лечению РА: тоцилизумаб сочетается с метотрексатом, если последний не переносится. Общая безопасность и эффективность установлены для детей от двух лет и старше.
В 2011 году FDA США одобрило тоцилизумаб для лечения орфанного заболевания, активного системного ювенильного идиопатического артрита (СЮИА), редкой и тяжелой формы артрита, поражающей детей.
Болезнь Кастлемана В Японии тоцилизумаб также одобрен для лечения болезни Кастлемана, редкой доброкачественной опухоли В-клеток.
Оптический невромиелит Ранние отчеты о клинических случаях предполагают, что тоцилизумаб может быть эффективным при рефрактерном оптическом нейромиелите (NMO, болезнь Девича).
Тиреоидная офтальмопатия Тиреоидная офтальмопатия является распространенным состоянием. Тиреоидная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, что означает, что собственная иммунная система человека атакует и повреждает глаз и глазную впадину (орбиту). В настоящее время лечение тиреодиной офтальмопатии включает глюкококортикостероиды, облучение и хирургическое лечение. Эти процедуры могут иметь значительные нежелательные побочные эффекты. Тоцилизумаб – препарат, подавляющий иммунную систему. Он используется для лечения людей с тиреодиной офтальмопатией, и имеются сообщения, что он успешно действует.
Исследователи Кокрейн не обнаружили ни одного завершённого исследования, которое соответствовало бы стандарту, чтобы быть включённым в этот обзор.
Гигантоклеточный артериит В мае 2017 года тоцилизумаб был одобрен FDA для лечения гигантоклеточного (височного) артериита.
Синдром высвобождения цитокинов Тоцилизумаб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 30 августа 2017 года для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного Т-клетками CAR, с подтвержденной эффективностью и минимальными побочными эффектами у сотен пациентовLe, R. Q., Li, L., Yuan, W., Shord, S. S., Nie, L., Habtemariam, B. A., ... & Pazdur, R. (2018). FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell‐induced severe or life‐threatening cytokine release syndrome. The oncologist, 23(8), 943. .
COVID-19
Предварительные данные испытаний показали, что тоцилизумаб может быть эффективным для улучшения состояния пациентов, серьезно пострадавших от вируса SARS-CoV-2; однако полные результаты все еще ожидаются. Использование тоцилизумаба в сочетании с дексаметазоном у пациентов с тяжелыми случаями COVID-19 приводило к уменьшению количества смертей и снижению количества случаев назначения ИВЛArthritis drug tocilizumab cuts deaths from Covid , BBC, 12.02.2021.
Эффективность назначения Тоцилизумаба при COVID-19 была подтверждена в исследовании RECOVERY.
Побочные эффекты В клинических испытаниях наиболее часто наблюдаются инфекции верхних дыхательных путей (более 10 % пациентов), назофарингит (простуда), головная боль и высокое артериальное давление (по крайней мере в 5 % случаев). У 5 % пациентов отмечается повышение уровня аланинаминотрансферазы, однако в большинстве случаев это не сопровождается какими-либо симптомами. Обычно повышен уровень холестерина. Среди менее распространенных побочных эффектов были головокружение, различные инфекции, а также реакции кожи и слизистых оболочек, такие как легкая сыпь, гастрит и язва во рту. Редкими, но тяжелыми реакциями были перфорация желудочно-кишечного тракта (0,26% за шесть месяцев) и анафилаксия (0,2%).
Взаимодействия Нет определенных взаимодействий с другими лекарствами. Уровни симвастатина в плазме крови снизились на 57% после однократного приема тоцилизумаба, но неизвестно, имеет ли это клиническое значение. Возможный механизм заключается в том, что повышенные уровни IL-6 у пациентов с РА подавляют биосинтез различных ферментов цитохрома P450, в частности, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб снижает уровень IL-6 и, таким образом, нормализует уровень цитохрома, увеличивая метаболизм симвастатина (и, возможно, других препаратов, метаболизируемых цитохромом).
Механизм действия Помимо других функций, интерлейкин-6 (ИЛ-6) участвует в развитии иммунологических и воспалительных реакций. Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, связаны с аномально высокими уровнями IL-6. Тоцилизумаб связывает как растворимые, так и связанные с мембраной рецепторы интерлейкина-6, препятствуя тому, чтобы IL-6 оказывал провоспалительное действие. Было отмечено, что связанная с мембраной форма и растворимая форма рецептора IL-6 могут иметь различные эффекты в патогенезе ревматоидного артрита, при этом растворимая форма в большей степени участвует в прогрессировании заболевания.
История Интерлейкин-6 и его рецептор были обнаружены и клонированы в Университете Осаки, Япония, Тадамицу Кисимото в 1980-х годах. В 1997 году компания Chugai Pharmaceuticals начала клиническую разработку тоцилизумаба для лечения ревматоидного артрита. Клинические исследования болезни Кастлмана и системного ювенильного идиопатического артрита начались в 2001 и 2002 годах соответственно. Хоффманн-Ла Рош участвовала в разработке препарата по лицензионному соглашению в 2003 году.
Данные, представленные в 2008 г., показали эффективность тоцилизумаба в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. В дальнейших исследованиях он был эффективен и обычно хорошо переносился при назначении либо в виде монотерапии, либо в сочетании с обычными БПВП у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом.
В июне 2005 г. тоцилизумаб был одобрен в Японии для лечения болезни Кастлемана. В январе 2009 года препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) как RoActemra для лечения ревматоидного артрита с указанными ограничениями. 11 января 2010 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US FDA) как Actemra с той же целью. Тоцилизумаб был одобрен Управлением терапевтических товаров Австралии 27 мая 2009 года и включен в Схему фармацевтических льгот с 1 августа 2010 года. В Новой Зеландии тоцилизумаб был одобрен для распространения в июле 2009 года, и Pharmac утвердила субсидирование его со специальными ограничениями 1 июля 2013 г. - системный ювенильный идиопатический артрит и 1 июля 2014 г. - ревматоидный артрит. FDA одобрило тоцилизумаб для лечения системного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от двух лет в апреле 2011 года, а EMA последовало за ним в августе того же года.
Тоцилизумаб продается компанией Chugai в некоторых странах, особенно в Японии и других странах Азии, и совместно Chugai и Roche (холдинговая компания Hoffmann – La Roche) в других, например в Великобритании, Франции и Германии.
Направления исследований Интенсивность IL-6 в раковых клетках людей с раком яичников связана с плохим прогнозом, а в культуре клеток другое антитело против IL-6 (силтуксимаб) снижает передачу сигналов IL-6 и демонстрирует благоприятные эффекты на животной модели болезнь; однако препарат не показал явных эффектов при испытании в клинических исследованиях фазы II на людях с запущенным раком яичников. Позднее исследователи показали, что в клетках рака яичников высокой степени злокачественности антитела против IL-6 снижают активацию STAT3 (его основного нижестоящего фактора транскрипции), что приводит к повышению активности пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который, как считается, придаёт устойчивость к нескольким методам лечения рака. Затем исследователи показали, что ингибирование этого пути с помощью ингибитора EGFR гефитиниба подавляло рост опухоли в культуре клеток и животных, страдающих этим заболеванием, предлагая потенциальное обоснование для объединения антител к IL-6 с гефитинибом для лечения рака яичников на поздней стадии.
Тоцилизумаб изучается при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В настоящее время тоцилизумаб проходит оценку в рамках многоцентрового клинического исследования (ALL-IN) для предотвращения острого клеточного отторжения у пациентов после трансплантации сердца.
Лечение COVID-19 Поскольку известно, что патологические изменения в организме (прежде всего пневмония) при заболевании, вызванном вирусной инфекцией, связаны с гиперцитокинемией, так называемым «цитокиновым штормом», вызывающим шок и гипоксемиюXu, K., Cai, H., Shen, Y., Ni, Q., Chen, Y., Hu, S., … & Qiu, Y. (2020). Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. Zhejiang da xue xue bao. Yi xue ban= Journal of Zhejiang University. Medical sciences, 49(1), 0. , Национальная комиссия здравоохранения Китая включила использование тоцилизумаба в руководства по лечению пациентов с COVID-19. По состоянию на июнь 2020 года нет доказательств эффективности этого лечения. Представители здравоохранения Китая говорят, что только 21 пациенту было предложено использовать это лекарство. В том же месяце в 11 регионах Китая было проведено рандомизированное исследование для сравнения фавипиравира, тоцилизумаба и того и другого.