Фасудил, ранее известный как HA1077 или AT‐877, является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) и вазодилататоромShi, J., & Wei, L. (2013). Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. Journal of cardiovascular pharmacology, 62(4). . Он был первоначально охарактеризован как антагонист кальция отличающийся от ранее известных блокаторов входа кальция таких как верапамил, дилтиазем и никардипин тем что мог предотвращать сокращения артерий в тех условиях когда другие блокаторы кальциевых каналов не работалиAsano, T. O., Ikegaki, I. C., Satoh, S.,et al., & Hidaka, H. (1987). Mechanism of action of a novel antivasospasm drug, HA1077. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241(3), 1033-1040. .
Фасудил был первым ингибитором ROCK, клинически одобренным в Японии для безопасного метода профилактики и лечения спазма сосудов головного мозга после субарахноидальных кровоизлиянийLiu, G. J., Wang, Z. J., Wang, Y. F., Xu, L. L., Wang, X. L., Liu, Y., ... & Zeng, Y. J. Systematic assessment and meta-analysis of the efficacy and safety of fasudil in the treatment of cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage. European journal of clinical pharmacology. 2012; 68(2): 131-139. , а также для предотвращения потери интеллекта и памяти, наблюдаемого у пациентов с инсультом и у пожилыхHuentelman, M. J., Stephan, D. A., Talboom, J., Corneveaux, J. J., Reiman, D. M., Gerber, J. D., ... & Bimonte-Nelson, H. A. (2009). Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory. Behavioral neuroscience.; 123(1), 218-223 Zamboni, V., Jones, R., Umbach, A., et al., & Merlo, G. (2018). Rho GTPpases in intellectual disability: From genetics to therapeutic opportunities. International journal of molecular sciences.; 19(6), 1821.
Кроме того фасудил предложено использовать для лечения легочной сосудистой гипертонииZhuang, R., Wu, J., Lin, F., Han, L., Liang, X., Meng, Q., ... & Fan, H. (2018). Fasudil preserves lung endothelial function and reduces pulmonary vascular remodeling in a rat model of end‑stage pulmonary hypertension with left heart disease. International journal of molecular medicine, 42(3), 1341-1352. Fujita, H., Fukumoto, Y., Saji, K., Sugimura, K., Demachi, J., Nawata, J., & Shimokawa, H. (2010). Acute vasodilator effects of inhaled fasudil, a specific Rho-kinase inhibitor, in patients with pulmonary arterial hypertension. Heart and vessels, 25, 144-149. Abedi, F., Omidkhoda, N., Arasteh, O., Ghavami, V., & Hosseinzadeh, H. (2022). The Therapeutic Role of Rho Kinase Inhibitor, Fasudil, on Pulmonary Hypertension; a Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Research. 73(1), 5-16 , а также для лечения ряда заболеваний связанных с фиброзом легкихQi, X. J., Ning, W., Xu, F., Dang, H. X., Fang, F., & Li, J. (2015). Fasudil, an inhibitor of Rho-associated coiled-coil kinase, attenuates hyperoxia-induced pulmonary fibrosis in neonatal rats. International journal of clinical and experimental pathology, 8(10), 12140. Abedi, F., Hayes, A. W., Reiter, R., & Karimi, G. (2020). Acute Lung Injury: the therapeutic role of Rho kinase inhibitors. Pharmacological Research, 155, 104736. , печениZhou, H., Fang, C., Zhang, L., Deng, Y., Wang, M., & Meng, F. (2014). Fasudil hydrochloride hydrate, a Rho-kinase inhibitor, ameliorates hepatic fibrosis in rats with type 2 diabetes. Chinese medical journal, 127(2), 225-231. и сердечной мышцыHo, T. J., Huang, C. C., Huang, C. Y., & Lin, W. T. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, protects against excessive endurance exercise training-induced cardiac hypertrophy, apoptosis and fibrosis in rats. European journal of applied physiology. 2012; 112(8): 2943-2955. , поскольку он воздействует не только на сигнальный путь RhoA/Rho киназы (ROCK), но и на мозговой натрийуретический пептид, NO (оксид азота(II), известный как эндотелиальный сосудорасширяющий фактор) и сердечный PCSK9.Shamardl, H., Nageeb, S., Sadik, S. A., Helal, A., & Shabana, M. (2024). Fasudil, a Rho kinase inhibitor, attenuates cardiovascular changes in an experimental rat model of metabolic syndrome via modulation of PCSK9 and BNP. Fayoum University Medical Journal, 13(2), 99-110 Для лечения стенокардии предложено использовать гель содержащий липосомы с фасудилом.Unnisa, A., Khalifa, N. E., Khojali, W. M. A., Osman, M. E., Alshammari, A. H., Alshammari, H. S., ... & Gangireddy, R. (2023). Study on development and tissue permeation of different formulations of Fasudil. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 27(13), 6393-6400.
Обсуждение многочисленных статей о безопасности и эффективности фасудила при его применении в клинике показало, что несмотря на его успешное внедрение в клиническую практику в Японии и в Китае в течение более 20 лет, применение фасудила в других странах сталкивается с определенными неоправданными ограничениями.Wolff, A. W., Peine, J., Höfler, J., Zurek, G., Hemker, C., & Lingor, P. (2024). SAFE-ROCK: A Phase I Trial of an Oral Application of the ROCK Inhibitor Fasudil to Assess Bioavailability, Safety, and Tolerability in Healthy Participants. CNS drugs, 38(4), 291-302. PMID 38416402 Хотя фасудил ингибирует обе изоформы ROCK (ROCK1 и ROCK2) более сильно, чем другие киназы, некоторые его побочные эффекты, включая гипотензию, кожные реакции и обратимую почечную дисфункцию, являются основными препятствиями для его повсеместного использованияMulherkar, S., & Tolias, K. F. (2020). RhoA-ROCK signaling as a therapeutic target in traumatic brain injury. Cells, 9(1), 245. .
Дешевый и легко синтезируемый в промышленных масштабах фасудилYAO, J. W., WANG, C. P., ZHANG, X. J., & XU, W. F. (2012). Synthesis of fasudil hydrochloride. Qilu Pharmaceutical Affairs, (8), 3. по крайней мере так же эффективен, как дорогостоящий Y-27632 при культивировании стволовых клеток,Chapman, S., McDermott, D. H., Shen, K., Jang, M. K., & McBride, A. A. The effect of Rho kinase inhibition on long-term keratinocyte proliferation is rapid and conditional. Stem cell research & therapy. 2014; 5(2): 60. и может заменить Y-27632 в исследованиях плюрипотентных стволовых клеток.So S, Lee Y, Choi J, Kang S, Lee J-Y, Hwang J, et al. (2020) The Rho-associated kinase inhibitor fasudil can replace Y-27632 for use in human pluripotent stem cell research. PLoS ONE 15(5): e0233057. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233057 Так, к примеру, для лечения эндотелиальной дисфункции роговицы были использованы эндотелиальные клетки роговицы, полученные из иПСК с использованием фасудила вместо Y27632, что позволило получить наилучшие результаты с точки зрения эффективности технологии.So, S., Park, Y., Kang, S. S., Han, J., Sunwoo, J. H., Lee, W., ... & Lee, H. (2023). Therapeutic Potency of Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Corneal Endothelial-like Cells for Corneal Endothelial Dysfunction. International Journal of Molecular Sciences, 24(1), 701.
См. также Тиазовивин Y-27632 H-1152 GSK269962 RKI-1447Wang, J., & Jiang, W. (2020). The effects of RKI-1447 in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease induced by a high-fat diet and in HepG2 human hepatocellular carcinoma cells treated with oleic acid. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 26, e919220-1. Список ингибиторов ROCK
Примечания
Литература Routh, B., Tripathi, R., Giuliano, E. A., Sinha, N. R., Balne, P., Suleiman, L. A., ... & Mohan, R. R. (2023). Safety and synergistic anti-fibrotic effects of Lisinopril (ACE inhibitor) in combination with Fasudil (ROCK inhibitor) for the canine cornea in vitro. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 64(8), 4587-4587. Killick, R., Elliott, C., Ribe, E., Broadstock, M., Ballard, C., Aarsland, D., & Williams, G. (2023). Neurodegenerative Disease Associated Pathways in the Brains of Triple Transgenic Alzheimer’s Model Mice Are Reversed Following Two Weeks of Peripheral Administration of Fasudil. International Journal of Molecular Sciences, 24(13), 11219.
Категория:Блокаторы кальциевых каналов Категория:Лекарственные средства по алфавиту Категория:Изохинолины Категория:Ингибиторы ферментов Категория:Ингибиторы протеинкиназ Категория:Корректоры нарушений мозгового кровообращения