Фавипирави́р — нуклеозидный аналог, разработанный японской компанией «Fujifilm Toyama Chemical» в 2002 году
Срок патента на фавипиравир истек в 2019 году. С 2021 года в некоторых странах препарат исследуется на применимость против гриппа и других заболеваний.
Препарат лицензирован в Японии для лечения только атипичного (несезонного) гриппа в условиях новых пандемий, в клинической практике он там не применялся.
В подавляющем большинстве стран мира фавипиравир не используется для лечения COVID-19. В России фавипиравир включён в рекомендации по лечению COVID-19 и в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Минздрава России.
В июле 2020 года результаты клинических испытаний в Японии препарата по лечению COVID-19, по словам самого исследователя Yohei Doi, «не достигли статистической значимости»; несмотря на это, Минздрав РФ уже одобрил его для использования в этом качестве.
На конец 2021 года доказано, что фавипиравир неэффективен для лечения COVID-19, не сокращает время до клинического выздоровления и продолжительность пребывания в стационаре. Не превосходит другие противовирусные препараты, вызывая при этом более тяжёлые симптомы, больше сопутствующих заболеваний, больше осложнений, а также неэффективен при контроле цитокинового шторма.
Мутагенное действие фавипиравира несёт угрозу появления новых опасных вирусных штаммов, в том числе с повышенной патогенностью и с повышенной устойчивостью к препарату.
До получения международного непатентованного названия фавипиравир обозначался индексом разработчика T-705. Фавипиравир продаётся под торговыми марками Avigan (アビガン, Abigan), Avifavir, Areplivir, FabiFlu и Favipira.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика In vitro фавипиравир обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, а также опасных для жизни вирусов. Не работает против ДНК-содержащих вирусов, в числе которых аденовирус, вирус простого герпеса первого типа и цитомегаловирус.
Механизм действия О механизме действия фавипиравира есть разные мнения. Одни исследователи считают, что фавипиравир селективно ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу. Другие исследования показывают, что фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип путём терминирования удлинения формирующейся цепи РНК.
Также есть мнение, что фавипиравир как в пероральной, так и внутривенной формах является пролекарством, которое метаболизируется до его активной формы, фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфат (фавипиравир-RTP). Считается, что человеческая гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) играет ключевую роль в процессе его активации.
Применение в медицине К 2020 году фавипиравир был одобрен только в Японии исключительно для лечения атипичного гриппа, то есть был показан только для нового гриппа (штаммы, вызывающие более тяжёлые заболевания), а не для сезонного гриппа. Однако, фактически, на практике не применялся. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности представляется низкой.
В России фавипиравир включен в рекомендации по лечению COVID-19, несмотря на несогласия экспертов и учёных, некоторые из которых заявляли об этом как о «преступлении против здоровья россиян».
Побочные эффекты Ранние исследования показали проаритмогенное действие этого препарата при лечении лихорадки Эбола.
Фавипиравир токсичен при беременности и планировании беременности, он способен нарушить эмбриональное развитие плода.
Исследования, опубликованные в 2020 году, показали, что фавипиравир оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие, вследствие чего его использование противопоказано у беременных женщин. Также он оказывает влияние на морфогенез сперматозоидов. Из-за этого в 2019 году японское агентство по лекарственным средствам включило в инструкцию к фавипиравиру предупреждение о необходимости обязательного применения барьерной контрацепции во время терапии и в течение как минимум 7 дней после её окончания мужчинами, получающими препарат. У женщин фертильного возраста необходимо обязательное проведение теста на беременность перед назначением фавипиравира и соблюдение эффективной контрацепции. Частым осложнением терапии фавипиравиром у пациентов с COVID-19 являлось увеличение концентрации мочевой кислоты в крови вплоть до 2,5 раз — гиперурикемия, гиперчувствительность, диарея, нейтропения, лейкопения, гипертриглицеридемия и гипертрансаминаземия. К числу побочных эффектов препарата также относятся фибрилляция предсердий, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сыпи, боль в груди, лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения, глюкозурия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови, боль в животе, аномальное поведение, повышение активности креатинфосфокиназы, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечёткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит, бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит, экзема, зуд, астения, энантема, запор, глоссит, развитие злокачественного нейролептического синдрома. Известны случаи острого приступа подагрического артрита.
Препарат противопоказан при печёночной недостаточности тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью), повышенной чувствительности к фавипиравиру, почечной недостаточности тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин); беременности или планировании беременности; в период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет. Вероятно, вызывает холестатическое поражение печени.
Приём фавипиравира во время беременности может нанести вред будущему ребёнку. Эксперименты на 4 видах животных показали замедленное развитие эмбриона и его смерть в первом триместре, однако исследования на людях, включающие беременных или кормящих женщин, отсутствуют. В связи с риском тератогенности ввело строгие ограничения для использования препарата среди женщин репродуктивного возраста и предписало производителю указывать предупреждение об этом на упаковках и в инструкциях. Фавипиравир разрешено использовать в Японии только при отсутствии альтернатив.
Фавипиравир обнаруживается в грудном молоке, при использовании препарата грудное вскармливание должно быть приостановлено .
Пациентам до 18 лет препарат противопоказан, поскольку не изучен в клинических исследованиях.
Группы высокого риска развития побочных эффектов: пожилые пациенты, пациенты с нарушениями вестибулярного аппарата, пациенты, управляющие транспортными средствами и работающие с механизмами.
На основе заключения Японского агентства по лекарственным средствам, в последний пересмотр инструкции к оригинальному японскому препарату «Авиган» включено предупреждение о нежелательных эффектах в виде неспецифических моторных нарушений, способных привести к падениям.
Вызывает лекарственную лихорадку в некоторых случаях.
В 2021 году исследования показали, что применение фавипиравира несёт угрозу появления новых опасных вирусных штаммов с повышенной патогенностью для человека и животных и приобретённой устойчивостью к химиопрепарату.
Другие исследования также показали, что фавипиравир вызывает значительное повышение мочевой кислоты в крови и обратно пропорционален уровню ферритина в крови.
Была обнаружена фототоксичность: желто-зеленая флуоресценция на лице, волосах и ногтевых лунках пациентов, принимавших фавипиравир.
В январе 2022 года также стало известно о случаях появления сыпи, отеков, включая ангионевротический отек (отек Квинке) у пациентов при пероральном применении фавипиравира.
Также наблюдались одновременно лейкопения и повышение уровня креатинина у пациентов с почечными трансплантантами.
В сочетании с метотрексатом приводил к гепатотоксичности. C пиразинамидом — к гиперурикемии (дополнительно повышается реабсорбция мочевой кислоты в почечных канальцах). С репаглинидом — может повыситься концентрация репаглинида в крови, возможно развитие нежелательных реакций на репаглинид (ингибирование CYP2C8 приводит к повышению концентрации репаглинида в крови). С теофиллином — концентрация фавипиравира в крови может повыситься, возможно развитие нежелательных реакций на фавипиравир (взаимодействие с ксантиноксидазой может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови). С фамцикловиром, сулиндаком — эффективность данных препарата может быть снижена (ингибирование фавипиравиром альдегидоксидазы может привести к снижению концентрации активных форм данных ЛС в крови).
Стал известен случай транзиторной синусовой брадикардии, вызванной фавипиравиром.
Известны смертельные случаи пациентов на фоне терапии фавипиравиром.
История Фавипиравир разработан в 2002 году японской компанией Fujifilm Toyama Chemical Co.. В разработавшей препарат компании Toyama Chemical тогда надеялись, что фавипиравир станет новым лекарством от гриппа, которое может заменить осельтамивир, но эксперименты на животных показали, что он может негативно влиять на ДНК будущего ребёнка с риском повреждения плода, поэтому одобрение данного препарата Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии было отложено на неопределённый срок.
Первые научные публикации о препарате появились в 2002 году.
В 2014 году фавипиравир был одобрен в Японии в качестве препарата против гриппа — ограниченно разрешён для лечения гриппа A и B, вызванного резистентными к противовирусным препаратам штаммами , он не предназначен для лечения сезонного гриппа. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности вируса гриппа к препарату остаётся низкой.
В Японии после регистрации фавипиравира в клинической практике он не применялся.
15 марта 2020 года препарат был разрешён к продаже в Китае для лечения гриппа. 30 мая 2020 года фавипиравир, выпускаемый под торговым наименованием «Авифавир» на совместном предприятии «ХимРара» и РФПИ, зарегистрирован в России как лекарство от коронавирусной инфекции. До 17 сентября 2020 года фавипиравир в России не был предназначен для продажи в розницу, а разрешён к применению только в условиях стационара. Немецкое правительство также закупило некоторое количество фавипиравира, чтобы поставлять его в клиники по запросам врачей, но спросом у них он не пользуется. Немецкие специалисты отмечают, что в России, относительно европейских стран, ниже требования к клиническим исследованиям, необходимым для сертификации (регистрации) лекарств, а сама процедура регистрации менее строгая, чем у них.
В октябре 2020 года фавипиравир включен в список «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты» (ЖНВЛП) Минздрава РФ.
Фавипиравир исследовался как возможное средство против SARS-CoV-2 (для лечения коронавирусной инфекции COVID-19), попал в руководства по лечению некоторых стран. Он не оправдал ожиданий: в исследовании, выполненном по стандартам доказательной медицины, завершённом в середине 2020 года, значимый терапевтический эффект у него не обнаружен. В 2021 году завершилось другое исследование фавипиравира при лечении COVID-19, в котором клинический эффект этого препарата не был обнаружен. Проводившая исследование канадская компания Appili Therapeutics, ранее вступившая в консорциум производителей фавипиравира, опубликовала заявление, в котором признала ошибочность своих надежд на эффективность фавипиравира, прекратила финансирование проектов по фавипиравиру и пообещала сосредоточиться на разработках других лекарств против COVID-19.
В 2020 году фавипиравир зарегистрирован в России и включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Минздрава России, несмотря на то, что в доклинических исследованиях, он показал способность оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, а также влияние на морфогенез сперматозоидов.
На 2020 год Фавипиравир изучается как потенциальное средство для лечения ряда других вирусных инфекций.
Правовой статус