Антигенный импринтинг (, — феномен первичного антигенного грехаСупотницкий М. В. Феномен антигенного импринтинга в эпидемических, инфекционных и поствакцинальных процессах / Научная статья. УДК 615.9+615.03+571.27., ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» // М.: Журнал «БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение», 2014 г., № 3 (51). ISSN 2221-996X. С. 27-39.; — эффект Хоскинса) — склонность иммунной системы организма предпочтительно использовать уже существующую иммунологическую память (в виде B-клеток и/или Т-клеток, выработанных против некоторого инфекционного агента) при столкновении с новым вариантом — мутацией — инфекции (вирусом или бактерией).
Иными словами своего рода долгосрочная память иммунной системы, формируемая на базе пережитых вирусных атак на организм и его реакций на них.
Клоны антител и Т-клеток, индуцированные во время инфицирования первым вариантом патогена, подвергаются “замораживанию репертуара” при встрече со вторым патогеном. Из-за антигенного импринтинга иммунная система склонна использовать более ранние варианты антител и Т-клеток выработанных против конкретных антигенов, вместо того, чтобы в процессе иммунного ответа создать более эффективные антитела и Т-клетки для новых вариантов антигена. Феномен изначального антигенного греха был описан в отношении вирусов гриппа, лихорадки денге, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и нескольких другихDeem, Michael W.The Adaptive Immune Response Rice University.
Впервые антигенный импринтинг был описан в 1960 году Томасом Фрэнсисом младшим (Thomas Francis Jr.; 1900—1969) в статье «On the Doctrine of Original Antigenic Sin». В названии статьи обыгрывается аналогия с христианской теологической концепцией первородного греха () Адама. В советской научной литературе 1960-х гг. для описания феномена использовался термин «анамнестический ответ» (), см., например, работу А. С. Горбуновой (1966).
Иммунологическая память В- и Т-клеток В основе явления антигенного импринтинга лежит способность организма при первичной инфекции образовывать долгоживущие клетки иммунной памяти, которые остаются в организме и обеспечивают защиту от последующих инфекций. Эти клетки памяти (если они представлены В-клетками) реагируют на специфические эпитопы на поверхности вирусных белков, чтобы продуцировать антиген-специфические антитела. Реакция В-клеток памяти на инфекцию происходит быстрее, по сравнению с реакцией других В-клеток (наивных), которые вырабатывают антитела на новые антигены. Антигенный импринтинг сокращает время, необходимое для устранения последующих инфекций. В этом его положительная роль для борьбы с инфекцией.
Однако есть и отрицательная роль. Между первичными и вторичными инфекциями или после вакцинации вирус может подвергаться антигенному дрейфу, при котором его поверхностные белки (эпитопы) изменяются за счёт мутаций, что позволяет вирусу избегать иммунного надзора. Когда это происходит, вирус «в новом обличье» предпочтительно реактивирует В-клетки памяти и стимулирует выработку соответствующих антител. Однако антитела, продуцируемые этими В-клетками, как правило, связываются с изменёнными эпитопами неэффективно. У них часто происходит потеря аффинности и авидности. Кроме того, эти антитела ингибируют активацию наивных В-клеток, которые могли бы вырабатывать более эффективные нейтрализующие антитела ко второму варианту вируса. Это приводит к менее эффективному иммунному ответу, к антителозависимому усилению инфекции и/или рецидивирующим инфекциям. В результате организму может потребоваться больше времени для борьбы с инфекцией.
Антигенный импринтинг был описан и для цитотоксических Т-клеток. Было показано, что во время вторичной вирусной инфекции (другим вариантом серотипа вируса лихорадки Денге) Т-клетки, вместо лизирования инфицированных клеток, только стимулируют продуцирование цитокинов. В результате увеличивается проницаемость сосудов и усугубляется повреждение эндотелиальных клеток, что сопровождается осложнением болезни.
История Феномен антигенного импринтинга впервые описан в начале 50-х гг. прошлого столетия F.M. Davenport et al. Исследователи неожиданно для себя обнаружили, что в сыворотке крови людей старше 28 лет, переболевших гриппом до 1950-х гг., то есть до массовых вакцинаций населения по гриппу, содержатся низкие титры антител к вирусу сероподтипа А (H1N1), использованному при приготовлении вакцины, но повышенное содержание антител к вирусу гриппа, эпидемически циркулировавшему ранее, по которому вакцинация не проводилась. Наибольшее количество людей с таким распределение титров специфических антител приходится на возрастную группу 35-38 лет, пережившую пандемию гриппа «испанка» в 1918 г. Аналогичные результаты позже были получены в отношении вируса гриппа серотипа B и его антигенных вариантов.
Это наблюдение было кратко резюмировано в 1955 г. T. Francis в виде «доктрины первичного антигенного греха» («the doctrine of original antigenic sin»). На самом деле, феномен оказался гораздо сложнее, интереснее и, даже, опаснее для канонических иммунологических представлений. Для объяснения иммунологического феномена F. M. Davenport et al. предположили, что во время первого инфицирования вирусом гриппа ещё в детском возрасте, иммунная система ориентируется на некий доминантный антиген среди циркулирующих штаммов вируса. Последующее экспонирование к вирусам гриппа, антигенно связанным с предыдущим, вызывает подъём уровня антител не на их антигены, а на антигены штамма вируса, вызвавшего первую инфекцию.
Для установления природы феномена антигенного импринтинга в 1956 г. F.M. Davenport и A.V. Hennessy провели вакцинацию моновалентными вакцинами, содержащими инактивированные штаммы различных антигенных вариантов (сероподтипов) вируса гриппа А (представитель семейства ортомиксовирусов), циркулировавших среди людей за последние 30 лет. Среди них вирус свиного гриппа (Hsw1N1; swine influenza) — циркулировал во время пандемии испанки 1918 г. и некоторое время позже; вирус гриппа А (H0N1) — вызывал вспышки гриппа у людей с начала 1930-х гг. до 1943 г.; и вирус гриппа А-prime (H1N1; influenza A-prime) — доминировал в циркуляции среди людей с 1946 г. до начала 1950-х гг. Два варианта гемагглютинина, которые ранее считались подтипами Н0 и Hsw1, сейчас признают вариантами подтипа Н1. Вакцинация такими вакцинами была проведена в группе детей, во время вспышки гриппа, вызванного вирусом гриппа серо-подтипа A-prime; а также в группах молодежи, детьми переживших вспышки гриппа А; и взрослых людей старше 30 лет.
Были получены следующие результаты. У детей высокие титры антител отмечены на вакцину на основе вируса гриппа A-prime (H1N1); у рекрутов — на вакцину против вируса гриппа А (H0N1); у людей старше 30 лет — на вакцину на основе вируса свиного гриппа (Hsw1N1). У некоторых волонтеров двух последних групп были обнаружены антитела к вирусам гриппа A-prime (H1N1), свидетельствующие о ранее перенесенной инфекции. Реакция человека на введение моновалентных вакцин оказалась типоспецифической. Антитела к вирусу гриппа A-prime, полученные в результате вакцинации детей по гриппу A или свиному гриппу, не вступали в перекрестные реакции с вирусами гриппа A или свиного гриппа. Такие же результаты получены в группах рекрутов (антитела к вирусу гриппа A) и людей, старше 30 лет (антитела к вирусу свиного гриппа). Этим изящным экспериментом F.M. Davenport и A.V. Hennessy подтвердили ранее полученные ими данные, говорящие в пользу того, что иммунная система человека при сходстве антигенов может реагировать на тот, с которым она «столкнулась» впервые. К концу 1950-х гг. предположение F.M. Davenport и A. V. Hennessy подтверждено эпидемиологическими исследованиями. Было окончательно установлено, что антитела к различным серотипам вируса гриппа в низких титрах циркулируют в крови человека в течение всей его жизни, однако после эпидемических вспышек болезни титр антител бывает наивысшим к тому типу вируса, который обусловил первое заболевание гриппом в раннем детстве. T. Francis (1959) обнаружил следующую закономерность распределения антител к сероподтипам вируса гриппа типа А среди возрастных групп населения США. +Распределение антител к сероподтипам вируса гриппа типа А в сыворотке людей из разных возрастных групп населения СШААнтитела к сероподтипам вируса (год появления в США)Возраст пациента, летА2 (1957)Начиная с 70-80 и старшеСвиной (1931)35-40А (1934)15-35А1 (1947)1-10
В конце 1950-х гг. эпидемическая ситуация по гриппу изменилась. Вирусы сероподтипов Hsw1N1, H0N1 и H1N1 сменил вирус сероподтипа H2N2 (пандемия Азиатского гриппа, 1957 г. и 1959 г.), затем среди людей появился вирус сероподтипа H3N2 (пандемия Гонконгского гриппа, 1968—1970 гг.). Феномен антигенного импринтинга в 1960-е гг. не только не вызывал сомнения у эпидемиологов и иммунологов, но и использовался ими для разработки методологии археологической серологии. Методология основывалась на определении возрастного распределения антител к различным антигенным вариантам вирусов А и В. Различия в распределении антител среди возрастных групп населения связывали с возникновением анамнестических реакций на вирусы с близкими по структуре антигенами, ранее вызвавшими у человека заболевание гриппом. Благодаря такому подходу установлено, что вирусы гриппа, сходные с А2N2 и В, циркулировавшие среди людей вначале 1960-х гг., вызывали эпидемии гриппа в 1880—1890-х гг. Для распознания по серологическим показателям истинного сероварианта возбудителя гриппа, обычно использовали обследование контингентов с однородным возрастным составом (пионерские лагеря, общежития, воинские части). Появившиеся в циркуляции среди людей вирусы гриппа сероподтипов H2N2 и H3N2, давали собственные анамнестические ответы. В 1970 г. W.M. Marine и J.E. Thomas, вакцинируя различные возрастные группы населения моновалентными инактивированными вакцинами на основе вирусов гриппа серотипа А различных антигенных вариантов (H1N1 и H0N1, H2N2, H3N2), установили, что антигенный импринтинг наблюдается в пределах одного антигенного варианта вируса. Люди, перенесшие первую гриппозную инфекцию, вызванную вирусами сероподтипов H1N1, H0N1, давали анамнестическую реакцию (высокие титры антител) на иммунизацию вакцинами, полученными на основе штаммов вирусов этих сероподтипов, но не H2N2 и H3N2, и наоборот. В экспериментах, выполненных на крысах, установлено отсутствие анамнестического ответа иммунной системы на вирус сероподтипа H1N1, при последующем инфицировании этих же животных вирусом гриппа других сероподтипов (H2N2, H3N2).
Эффект антигенного импринтинга проявлялся тем интенсивней, чем больше времени проходило от момента первого контакта иммунной системы с возбудителем гриппа. В опытах на хорьках, последовательно инфицированных с интервалами в три недели разными штаммами вируса гриппа серотипа А (H1N1, Hsw1N1, H0N1, H2N2, H3N2), установлено, что вторичное инфицирование может приводить к появлению антител с высокой перекрестной активностью (HCR-антител; antibodies highly cross-reacting, HCR antibodies) по отношению к штаммам, антигенно тесно связанным по гемагглютинину с теми, что вызвали первый инфекционный процесс. При заражении вирусом гриппа через трехнедельные интервалы, антител, специфичных к штамму вируса, вызвавшему первый случай инфекции, не появлялось. Когда интервал между заражениями увеличивали до 4-5 мес., наблюдался феномен антигенного импринтинга, а HCR-антитела не обнаруживали. Следовательно, образование HCR-антител и антигенный импринтинг, это разные иммунологические феномены.