CASIN (Cdc42 activity-specific inhibitor) это соединение 2-((6-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил) амино) этанол, известное также как родственное пирлиндолу соединение 2,Peterson, J. R., Lebensohn, A. M., Pelish, H. E., & Kirschner, M. W. (2006). Biochemical suppression of small-molecule inhibitors: a strategy to identify inhibitor targets and signaling pathway components. Chemistry & biology, 13(4), 443-452. обладающее способностью избирательно ингибировать активность белка Rho ГТФазы Cdc42, участвующей в регуляции клеточного цикла и таким образом омолаживать культуры гемопоэтических клетокFlorian, M. C., Dörr, K., Niebel, A., Daria, D., Schrezenmeier, H., Rojewski, M., ... & Zheng, Y. (2012). Cdc42 activity regulates hematopoietic stem cell aging and rejuvenation. Cell stem cell, 10(5), 520-530. Leins, H., Mulaw, M., Eiwen, K., Sakk, V., Liang, Y., Denkinger, M., ... & Schirmbeck, R. (2018). Aged murine hematopoietic stem cells drive aging-associated immune remodeling. Blood, 132(6), 565-576. Pawelec, G. P. (2018). CASIN the joint: immune aging at the stem cell level. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 132(6), 553-554. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858696.
CASIN может в будущем быть использован для сбора и трансплантации стволовых клеток крови, поскольку способствует выходу функциональных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников из костного мозга в периферийную кровь при его дозах не проявляющих токсичности и не влияющих на многолинейную дифференцировку клеток крови.Liu, W., Du, W., Shang, X., Wang, L., Evelyn, C., Florian, M. C., ... & Meller, J. (2019). Rational identification of a Cdc42 inhibitor presents a new regimen for long-term hematopoietic stem cell mobilization. Leukemia, 33(3), 749-761.
Поскольку CASIN способен предотвращать аллергическое воспаление дыхательных путей, он может оказаться полезен для профилактики и лечения бронхиальной астмы.Yang, J. Q., Kalim, K. W., Li, Y., Duan, X., Nguyen, P., Khurana Hershey, G. K., ... & Guo, F. (2019). Rational targeting Cdc42 restrains Th2 cell differentiation and prevents allergic airway inflammation. Clinical & Experimental Allergy, 49(1), 92-107.
Механизм действия CASIN связан с тем что нарушая обмен гуаниновых нуклеотидов необходимый для активации Cdc42, он подавляет способность Cdc42 к ингибированию сборки актина и, как следствие, предотвращает сморщивание клеточной мембраны в складки богатые актином.
Обнаружено, что при старении из-за изменения уровней активности Cdc42 меняются объем и форма клеточного ядра, а также локализации хромосомы 11. Снижение с помощью низкомолекулярного соединения CASIN, связанной со старением повышенной активности Cdc42, восстанавливает эти возрастные изменения и таким образом омолаживает функцию хронологически старых гемопоэтических стволовых клеток.Grigoryan, A., Guidi, N., Senger, K., Liehr, T., Soller, K., Marka, G., ... & Lipka, D. B. (2018). LaminA/C regulates epigenetic and chromatin architecture changes upon aging of hematopoietic stem cells. Genome biology, 19(1), 189. Эксперименты по трансплантации, старых гемопоэтических стволовых клеток, обработанных CASIN, показали что они функционируют почти как молодые. благодаря чему у старых животных удается ослабить или даже обратить вспять связанную со старением иммунную дисфункцию. Более того старые гемопоэтические стволовые клетки человека, обработанные CASIN ex vivo, показали профиль приживления, аналогичный тому который наблюдался у обработанных CASIN гемопоэтических стволовых клеток мышей, что, очевидно, открывает возможность ослабления старения и в гемопоэтических стволовых клетках человека.Amoah, A., Keller, A., Emini, R., Hoenicka, M., Liebold, A., Vollmer, A., ... & Geiger, H. (2021). Aging of human hematopoietic stem cells is linked to changes in Cdc42 activity. Haematologica. Следует однако иметь в виду что функцию омоложённых ex vivo с помощью CASIN гемопоэтических стволовых клеток в случае их трансплантации старым реципиентам, ограничивает старая ниша, что, по крайней мере, частично связано с низким уровнем в старых нишах цитокина остеопонтина.Guidi, N., Marka, G., Sakk, V., Zheng, Y., Florian, M. C., & Geiger, H. (2021). An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS.
Лечение старых (75-недельных) самок мышей введением им CASIN для снижения активности Cdc42 в течение 4 дней подряд значительно увеличило среднюю и максимальную продолжительность их жизни. При этом у пожилых животных, получавших CASIN, наблюдалось снижение биологического возраста по данным основанным на определении их эпигенетических часов на основе уровня метилирования ДНК в клетках крови.Florian, M. C., Leins, H., Gobs, M., Han, Y., Marka, G., Soller, K., ... & Zhao, X. (2020). Inhibition of Cdc42 activity extends lifespan and decreases circulating inflammatory cytokines in aged female C57BL/6 mice. Aging cell, 19(9), e13208.
Фармакологическое подавление с помощью CASIN повышенной при старении активности Cdc42 в старых кишечных криптах улучшало регенерацию старого кишечного эпителия.Nalapareddy, K., Hassan, A., Sampson, L., Zheng, Y., & Geiger, H. (2021). Suppression of elevated Cdc42 activity promotes the regenerative potential of aged intestinal stem cells. iScience, 102362. Обработка с помощью CASIN старых стволовых клеток волосяных фолликулов для подавления связанной со старением повышенной активности Cdc42 восстанавливала каноническую передачу сигналов Wnt в волосяных фолликулах, что приводило к омоложению стволовых клеток волосяных фолликулов.Tiwari, R. L., Mishra, P., Martin, N., George, N. O., Sakk, V., Soller, K., ... & Geiger, H. (2021). A Wnt5a-Cdc42 axis controls aging and rejuvenation of hair-follicle stem cells. Aging (Albany NY), 13(4), 4778-4793 Кратковременное системное (по всему организму) лечение CASIN также увеличивало регенеративный потенциал старых стволовых клеток скелетных мышц, что сопровождалось улучшением двигательной активности, выносливости и силы хватаMontserrat-Vazquez, S., Ali, N. J., Matteini, F., Lozano, J., Zhaowei, T., Mejia-Ramirez, E., ... & Florian, M. C. (2022). Transplanting rejuvenated blood stem cells extends lifespan of aged immunocompromised mice. npj Regenerative Medicine, 7(1), 78. . Кроме того, трансплантация, взятых у омоложенных таким лечением мышек, стволовых клеток крови, продлевала жизнь старым мышам с ослабленным иммунитетом.
См. также Никлозамид MBQ-167 ZCL367Aguilar, B. J., Zhao, Y., Zhou, H., Huo, S., Chen, Y. H., & Lu, Q. (2019). Inhibition of Cdc42–intersectin interaction by small molecule ZCL367 impedes cancer cell cycle progression, proliferation, migration, and tumor growth. Cancer biology & therapy, 20(6), 740-749.
Примечания
Ссылки CASIN
Категория:Ингибиторы ферментов Категория:Сенотерапевтики