Биоси́нтез жи́рных кисло́т — биохимический путь синтеза жирных кислот клеткой из предшественников ацетил-КоА и НАДФН под действием ферментов, называемых синтазами жирных кислот. Этот процесс происходит в цитоплазме клетки. Основная часть ацетил-КоА, которая превращается в жирные кислоты, получается из углеводов в процессе гликолиза. В гликолитическом пути также образуется глицерин, с которым могут соединяться три остатка жирных кислот (через сложноэфирные связи) образуя триглицериды (также известные, как «триацилглицеролы» — или просто «жиры», названные так, чтобы отличить их от «жирных кислот»), конечного продукта процесса липогенеза. Если с глицерином соединяются только два остатка жирных кислот, а третья спиртовая группа фосфорилируется, например, фосфатидилхолином, образуются фосфолипиды. Фосфолипиды образуют липидные бислои, которые составляют основную часть клеточных мембран и мембран внутриклеточных органелл (например, клеточное ядро, митохондрии, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи и т. д.)
Неразветвлённые жирные кислоты Неразветвлённые жирные кислоты бывают двух типов: насыщенные и ненасыщенные.
Насыщенные неразветвлённые жирные кислоты
Подобно β-окислению, синтез неразветвлённых жирных кислот происходит при использовании шести повторяющихся реакций, показанных ниже, до тех пор, пока не образуется С16 пальмитиновая кислотаDijkstra, Albert J., R. J. Hamilton, and Wolf Hamm. «Fatty Acid Biosynthesis.» Trans Fatty Acids. Oxford: Blackwell Pub., 2008. 12. Print.. После семи циклов конденсации-восстановления образуется пальмитат, под действием тиоэстеразы он отщепляется от ацилпереносящего белка и покидает цикл.
Суммарную реакцию можно записать в виде: 8 Ацетил-КоА + 7 АТФ + 14 НАДФН + 14 H+ → пальмитат + 8 КоА + 7 АДФ + 7 Рн + 14 НАДФ+ + 6 Н2О
На представленных диаграммах показано, как происходит биосинтез жирных кислот в микроорганизмах и приведён перечень ферментов, обнаруженных в Escherichia coli. Эти реакции осуществляются синтазой жирных кислот II (FAS II), которая обычно представляет собой мультиферментный комплекс. FAS II найдена в прокариотах, растениях, паразитических организмах, а также в митохондриях позвоночных«Fatty Acids: Straight-chain Saturated, Structure, Occurrence and Biosynthesis.» Lipid Library — Lipid Chemistry, Biology, Technology and Analysis. Web. 30 Apr. 2011. <http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/fa_sat/index.htm >. Промежуточные продукты биосинтеза могут вовлекаться в другие реакции клеточного метаболизма, например, в синтезе липоевой кислоты. В отличие от FAS I, FAS II образует ненасыщенные разветвлённые жирные кислоты и гидроксикислоты.
У животных, а также у некоторых грибов, таких как дрожжи, те же реакции катализирует синтаза жирных кислот I (FAS I), большой белок из двух субъединиц, который обладает всеми ферментативными активностями, необходимыми для синтеза жирной кислоты. При синтезе жирных кислот происходит образование единственного продукта без высвобождения промежуточных продуктов. Промежуточные продукты ковалентно связаны тиоэфирной связью с ферментативным комплексом вплоть до финальной стадии. FAS I менее эффективен, чем FAS II; тем не менее, он позволяет образовывать больше молекул, включая жирные кислоты со «средней длиной цепи», обрывая удлинение цепи на ранней стадии синтеза.
После образования жирной кислоты — пальмитиновой (16:0) — происходит ряд её модификаций, приводящих к десатурации и/или удлинению. Элонгация, начинающаяся со стеарата (18:0), осуществляется в основном в эндоплазматическом ретикулуме с помощью мембранно-связанных ферментов. Ферментативные реакции в процессе удлинения, в общем, те же, что и при использовании FAS, но четыре основных последовательных этапа удлинения выполняются отдельными белками, которые могут быть физически связаны друг с другом.
Стадия Фермент Реакция Описание (a) Ацетил-КоА:ацилпереносящий белок-трансацилаза Активация ацетил-КоА для реакции с малонил-ACP (b) Малонил-КоА:ацилпереносящий белок-трансацетилаза Активация малонил-КоА для реакции с ацетил-ACP (c) 3-кетоацил-ацилпереносящий белок-синтаза Реакция связанной с ACP ацильной группы с удлиняющей цепь малонил-ACP (d) 3-кетоацил-ацилпереносящий белок-редуктаза Восстанавливает кето-группу 3-го атома углерода до гидроксильной группы (e) 3-гидроксиацил-ацилпереносящий белок-дегидратаза Элиминирование воды (f) Еноил-ацилпереносящий белок-редуктаза Восстановление двойной связи между C2-C3 атомами. Обозначения: ACP — Ацилпереносящий белок, CoA — Кофермент А, NADP — Никотинамидадениндинуклеотидфосфат.
Следует заметить, что во время синтеза жирных кислот восстанавливающим агентом является НАДФН, тогда как НАД является окислителем в реакциях бета-окисления (расщеплении жирных кислот до ацетил-КоА). Это различие иллюстрирует общий принцип, согласно которому НАДФН расходуется во время реакций биосинтеза, тогда как НАДН генерируется в реакциях окисления с выделением энергии. Таким же образом, НАДФН необходим для синтеза холестерина из ацетил-КоА; в то время как НАДН образуется во время окисления глюкозы.) Основных источников НАДФН два. Первый, когда малат окислительно декарбоксилируется «НАДФ+-зависимым малик-ферментом» с образованием пирувата, CO2 и НАДФН. НАДФН также образуется в пентозофосфатном пути, который преобразует глюкозу в рибозу, которая может использоваться в синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот, или может катаболизироваться до пирувата.
Превращение углеводов в жирные кислоты
У человека жирные кислоты образуются из углеводов преимущественно в печени и жировой ткани, а также в молочных железах во время лактации.
Пируват, образующийся при гликолизе, является важным промежуточным соединением в превращении углеводов в жирные кислоты и холестерин. Начальная стадия превращения пирувата в ацетил-КоА идёт в митохондриях. Однако этот ацетил-КоА необходимо транспортировать в цитозоль, где осуществляются реакции синтеза жирных кислот и холестерина. Это не может произойти напрямую, так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА. Для транспортировки в цитозоль ацетил-КоА реагирует с оксалоацетатом с образованием цитрата. Цитрат, полученный таким образом в цикле Кребса, покидает цикл и транспортируется мембранным переносчиком через мембрану митохондрий в цитозоль. Там он расщепляется на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат может быть использован для глюконеогенеза (в печени), или он может быть возвращён в митохондрии в виде малата. Цитозольный ацетил-КоА карбоксилируется ацетил-СоА-карбоксилазой до малонил-КоА, это первая решающая стадия в биосинтезе жирных кислот.
Животные не способны обратно синтезировать углеводы из жирных кислот Основным источником энергии и запасным веществом у животных служит жир. Жир у молодого взрослого человека составляет в среднем около 15—20 кг, но это сильно зависит от возраста, пола и индивидуальных особенностей. В противоположность этому, в человеческом теле хранится только лишь около 400 г гликогена, из которых 300 г хранятся внутри скелетных мышц и недоступны для организма в целом. Остальные примерно 100 г гликогена, хранящегося в печени, истощаются в течение одного дня голодания. После этого глюкоза, поступившая в кровь из печени для общего использования тканями организма, должна быть синтезирована из глюкогенных аминокислот и некоторых других глюкогенных субстратов, в число которых не входят жирные кислоты.
Расщепление жирных кислот до ацетил-КоА при бета-окислении происходит внутри митохондрий, тогда как их синтез из ацетил-КоА идёт в цитозоле. Эти два пути отличаются не только по месту их локализации, но и по протекающим реакциям и используемым субстратам и коферментам. Эти два пути взаимно ингибируют друг друга, предотвращая попадание ацетил-КоА, образуемого в результате бета-окисления, в путь синтеза, посредством реакции, осуществляемой ацетил-СоА-карбоксилазой. Он также не может быть преобразован в пируват, так как реакция декарбоксилирования пирувата необратима. Вместо этого он конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата, для входа в цикл трикарбоновых кислот. При каждом обороте цикла два атома углерода покидают цикл в виде CO2 в реакциях декарбоксилирования, катализируемых изоцитрат-дегидрогеназой и альфа-кетоглутарат-дегидрогеназой. Таким образом, каждый оборот цикла трикарбоновых кислот окисляет единицу ацетил-КоА, одновременно регенерируя молекулу оксалоацетата, с которой ацетил-КоА первоначально объединился с образованием лимонной кислоты. Реакции декарбоксилирования происходят до того, как в цикле образуется малат. Малат — единственное вещество, которое способно покинуть митохондрию, для того чтобы попасть в путь глюконеогенеза с образованием глюкозы или гликогена в печени или любой другой ткани. Следовательно, не может быть преобразования жирных кислот в глюкозу.
Только растения обладают ферментами для преобразования ацетил-КоА в оксалоацетат из которого может быть образован малат, который в конечном итоге превратится в глюкозу.
Регуляция
Ацетил-КоА превращается в малонил-КоА под действием ацетил-СоА-карбоксилазы; с этого момента малонил-КоА предназначен для включения в путь синтеза жирных кислот. Ацетил-СоА-карбоксилаза является точкой регуляции синтеза насыщенных жирных кислот с неразветвлённой цепью и подвергается как фосфорилированию, так и аллостерической регуляции. Фосфорилирование происходит в основном у млекопитающих, тогда как аллостерическая регуляция наблюдается у остальных организмов. Аллостерический контроль осуществляется путём ингибирования по принципу обратной связи пальмитоил-КоА и активации цитратом. При высоком уровне пальмитоил-КоА, конечного продукта синтеза насыщенных жирных кислот, он аллостерически инактивирует ацетил-КоА-карбоксилазу, что предотвращает накопление жирных кислот в клетках. Цитрат действует как активатор ацетил-КоА-карбоксилазы при высоких концентрациях, потому что высокие уровни указывают на то, что ацетил-КоА достаточно для включения в Цикл трикарбоновых кислот и запасания энергииDiwan, Joyce J. «Fatty Acid Synthesis.» Rensselaer Polytechnic Institute (RPI) :: Architecture, Business, Engineering, IT, Humanities, Science. Web. 30 Apr. 2011. <http://rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fasynthesis.htm >.
Высокий уровень инсулина в плазме крови (например, после еды) вызывает дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы, тем самым способствуя образованию малонил-КоА из ацетил-КоА и, следовательно, превращению углеводов в жирные кислоты, а адреналин и глюкагон (выделяемые в кровь во время голодания и физических упражнений) вызывают фосфорилирование этого фермента, ингибируя липогенез и стимулируя бета-окисление жирных кислот.
Ненасыщенные жирные кислоты с неразветвлённой цепью
Анаэробная десатурация Многие бактерии используют анаэробный путь для синтеза ненасыщенных жирных кислот. В реакциях этого пути не используется кислород и используются ферменты, вставляющие двойную связь перед удлинением углеродного скелета жирной кислоты, в остальном используя нормальный механизм синтеза жирных кислот. В Escherichia coli этот путь хорошо изучен.
FabA представляет собой β-гидроксидеканоил-ACP-дегидратазу — она специфично действует на промежуточное 10-углеродное соединение β-гидроксидеканоил-ACP, образуемое при синтезе насыщенных жирных кислот. FabA катализирует дегидратацию β-гидроксидеканоил-ACP, с образованием воды и вставкой двойной связи между C7 и C8 атомами углерода, считая от метильного конца. Это вызывает образование промежуточного транс-2-деценоила-ACP. Далее, связанный с активным центром фермента транс-2-деценоил-ACP может быть либо вовлечён в реакции обычного пути синтеза насыщенных жирных кислот под действием FabB, где двойная связь будет восстановлена и продуктом будет насыщенный пальмитоил-АСР, либо подвергнуться действию FabA, под действием которого он изомеризуется в цис-3-деценоил-ACP. Этот цис-изомер не распознаётся специфичной редуктазой, но наращивается синтазой.