Глифлозины (ингибиторы SGLT2) — класс сахароснижающих средств, которые действуют путём ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, за счёт подавления натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), благодаря чему достигается снижение уровня сахара в кровиШестакова, М. В., & Сухарева, О. Ю. (2016). Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов. Клиническая фармакология и терапия, 25(2), 65-71.Vallon, V., & Thomson, S. C. (2017). Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia, 60(2), 215-225. Gallo, L. A., Wright, E. M., & Vallon, V. (2015). Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diabetes and Vascular Disease Research, 12(2), 78-89. Ghezzi, C., Loo, D. D., & Wright, E. M. (2018). Physiology of renal glucose handling via SGLT1, SGLT2 and GLUT2. Diabetologia, 61(10), 2087-2097. . Все глифлозины являются производными выделенного в 1835 году из коры яблони дигидрохалкона флоридзина, который вызывал выведение глюкозы из организма, так называемый «флоридзиновый диабет» за счёт ингибирования натрий-глюкозных ко-транспортёров (SGLT), расположенных в проксимальных отделах почечных канальцев и слизистой оболочке тонкой кишкиEhrenkranz, J. R., Lewis, N. G., Ronald Kahn, C., & Roth, J. (2005). Phlorizin: a review. Diabetes/metabolism research and reviews, 21(1), 31-38. Rieg, T., & Vallon, V. (2018). Development of SGLT1 and SGLT2 inhibitors. Diabetologia, 61(10), 2079-2086. .
Важным преимуществом глифлозинов перед другими антидиабетическими средствами является низкий риск гипогликемии, что связано с активацией механизма компенсации за счёт дополнительной активации натрий-глюкозного котранспортёра 1 (SGLT1) если уровень глюкозы падает ниже транспортной способности SGLT1. Кроме того глифлозины снижают гликированный гемоглобин (HbA1c), вызывают потерю веса и улучшают различные метаболические параметры, включая профиль липидов и уровень мочевой кислоты, а также снижают артериальное давлениеProvenzano M., et al., (2021). Sodium-Glucose Co-transporter-2 Inhibitors and Nephroprotection in Diabetic Patients: More Than a Challenge. Front. Med., .
В дополнение к своему сахароснижающему действию ингибиторы SGLT2 предотвращают повреждение и возникновение хронической болезни почек поскольку снижают гиперфильтрацию клубочков, снижают потребность почек в кислороде и уменьшают альбуминурию, благодаря чему уменьшают количество неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений у больных сахарным диабетом 2-го типаKeller, D. M., Ahmed, N., Tariq, H., Walgamage, M., Walgamage, T., Mohammed, A., ... & Straburzyńska-Migaj, E. (2022). SGLT2 Inhibitors in Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure—A Concise Review. Journal of Clinical Medicine, 11(6), 1470. Varadhan, A., Stephan, K., Gupta, R., Vyas, A. V., Ranchal, P., Aronow, W. S., ... & Lanier, G. M. (2022). Growing role of SGLT2i in heart failure: evidence from clinical trials. Expert Review of Clinical Pharmacology, 15(2), 147-159 . Несколько клинических испытаний показали, что ингибиторы SGLT2 (эмпаглифлозин, (дапаглифлозин, ( и () улучшают исходы при заболеваниях сердца и болезнях почек, снижают смертность у пациентов с диабетом 2 типаSalvatore, T., Galiero, R., Caturano, A., Rinaldi, L., Di Martino, A., Albanese, G., ... & Sasso, F. C. (2022). An Overview of the Cardiorenal Protective Mechanisms of SGLT2 Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences, 23(7), 3651. https://doi.org/10.3390/ijms23073651. Большие надежды возлагаются на препараты длительного действия суглат (ипраглифлозин) и дапаглифлозин, которые в опытах на мышах с диабетом 2 типа при сравнительном исследованию эффективности шести коммерчески доступных ингибиторов SGLT2 продемонстрировали наиболее сильное снижение гипергликемии, и осложнений, связанных с диабетомTahara, A., Takasu, T., Yokono, M., Imamura, M., & Kurosaki, E. (2017). Characterization and comparison of SGLT2 inhibitors: Part 3. Effects on diabetic complications in type 2 diabetic mice. European Journal of Pharmacology, 809, 163-171. . В ретроспективном популяционном исследовании добавление ингибиторов SGLT2 к стандартной терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда сопровождалось значимым увеличением фракции выброса левого желудочка в течение года наблюдения. Наибольший эффект ингибиторов SGLT2 по улучшению сократительной функции миокарда был зарегистрирован у пациентов с исходно более выраженным снижением фракции выброса, что подчёркивает их значение в терапии сердечной недостаточности после острого коронарного события.
Побочное действие Длительное применение ингибиторов SGLT2 может привести к повышению частоты инфекций мочевыводящих путей, грибковым инфекциям генитальной области, жажды, уровня холестерина ЛПНП, учащённого мочеиспускания и эпизодов низкого кровяного давления. В редких случаях применение ингибиторов SGLT2 связано с повышением риска диабетического кетоацидоза, а также с развитием некротизирующего фасциита промежности, также называемому гангреной ФурньеMilder, T. Y., Stocker, S. L., Day, R. O., & Greenfield, J. R. (2020). Potential safety issues with use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, particularly in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Drug safety, 43(12), 1211-1221. .
Ингибиторы SGLT2 как геропротекторы Старение является основным фактором риска болезней пожилого возраста. Ингибиторы SGLT2, как было показано в экспериментах на грызунах являются препаратами, одобренными FDA, которые можно использовать в качестве сенотерапевтических средств, чтобы задержав старение препятствовать развитию возрастных заболеваний. Так например, Канаглифлозин, проявляя половой диморфизм, замедлял возрастные изменения в сердце, почках, печени и надпочечниках у генетически гетерогенных самцов мышей, но не у самокMiller, R. A., Harrison, D. E., Allison, D. B., Bogue, M., Debarba, L., Diaz, V., ... & Strong, R. (2020). Canagliflozin extends life span in genetically heterogeneous male but not female mice. JCI insight, 5(21). Snyder, J. M., Casey, K. M., Galecki, A., Harrison, D. E., Jayarathne, H., Kumar, N., ... & Ladiges, W. (2022). Canagliflozin retards age-related lesions in heart, kidney, liver, and adrenal gland in genetically heterogenous male mice. GeroScience, 1-13.
Ингибиторы SGLT2 могут снижать риск ухудшения сердечной недостаточности или смерти и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.Escobar, C., Pascual-Figal, D., Manzano, L., Nuñez, J., & Camafort, M. (2023). Current Role of SLGT2 Inhibitors in the Management of the Whole Spectrum of Heart Failure: Focus on Dapagliflozin. Journal of Clinical Medicine, 12(21), 6798. Petrie, M. C., Verma, S., Docherty, K. F., Inzucchi, S. E., Anand, I., Bělohlávek, J., ... & McMurray, J. J. (2020). Effect of dapagliflozin on worsening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes. Jama, 323(14), 1353-1368. Небольшое количество метаанализов и когортных исследований показало, что дапаглифлозин превосходит другие ингибиторы SGLT-2 по способности снижать риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности у людей с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.Solomon, S. D., de Boer, R. A., DeMets, D., Hernandez, A. F., Inzucchi, S. E., Kosiborod, M. N., ... & McMurray, J. J. (2021). Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. European journal of heart failure, 23(7), 1217-1225. James, S., Erlinge, D., Storey, R. F., McGuire, D. K., de Belder, M., Eriksson, N., ... & Oldgren, J. (2023). Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart Failure. NEJM Evidence, EVIDoa2300286. Кроме того, дапаглифлозин показан для лечения взрослых с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Противофиброзное и кардиозащитное действие дапаглифлозина очевидно связано с подавлением развития воспаления у макрофаговWu Q., Yao Q., Hu T., ... Tang Q. (2023). Dapagliflozin protects against chronic heart failure in mice by inhibiting macrophage-mediated inflammation, independent of SGLT2.Cell Reports Medicine. 4(12), 101334, .
Примечания
Категория:Сахарный диабет Категория:Гипогликемические синтетические и другие средства