Аскорбат лития — соль лития с органическим анионом, аскорбатом, применяемая в составе литий-содержащих пищевых добавок и препаратов.
В фармакотерапии биполярного расстройства более 60 лет широко используется карбонат лития, который характеризуется высокой токсичностью (ЛД50=525 мг/кг при приёме per os). Поэтому, нейрофармакология требует эффективных и нетоксичных солей лития. Хемореактомный скрининг 1245 водорастворимых солей лития с органическими анионами позволил установить 11 малотоксичных соли лития (ЛД50 > 1000 мг/кг) с высокой биодоступностью (>20%: аскорбат, никотинат, оксибутират, оротат, цитрат, выявлены глюконат, коменат, пироглутамат, глицинат, аспарагинат, лактат). Среди них, аскорбат лития характеризовался более заметным ингибированием обратного захвата серотонина и дофамина и сродством к ингибированию глутаматных и бета-адренорецепторов. Хемореактомный анализ показал, что аскорбат лития может также характеризоваться противовоспалительным действием (за счет модуляции простагландинов метаболизма), оказывать умеренное антикоагулянтное, антигиперлипидемическое, антигипергликемическое и противоопухолевые эффекты Torshin IY, Gromova OA, Ostrenko KS, Filimonova MV, Gogoleva IV, Demidov VI, Kalacheva AG. Lithium Ascorbate as a Promising Neuroprotector: Fundamental and Experimental Studies of an Organic Lithium Salt. Molecules. 2022 Mar 30;27(7):2253. doi: 10.3390/molecules27072253. PMID 35408651 . В экспериментальных и клинических исследованиях изучены биораспредение и токсичность; подтверждены антиоксидантный, нейропротекторный, противоопухолевой и адаптогенный эффекты аскорбата лития.
Биораспределение и механизмы действия Проведено исследование компартментализации лития в 11 биосубстратах крыс при приёме аскорбата лития в дозе 1000 мг/кг. В рамках бескамерного анализа динамики концентраций в цельной крови получены следующие значения фармакокинетических параметров аскорбата лития: Cmax=50.59 мкг/л, tmax=1.50 ч, Clast=33.7 мкг/л, AUCt=1750 мкг/л*ч, MRTt=22.9 ч, Lz=0.005 1/ч, T1/2=141 ч, CL=0.029 л/ч, Vd=5.9 л. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что стабилизация уровней лития в крови поддерживается за счёт специального «депо» лития, состоящего, по всей видимости, из аорты, бедренной кости и головного мозга .
Применение метода анализа функциональных взаимосвязей позволяет утверждать, что таргетное накопление аскорбат-аниона в клетках обусловлено активностью белков-транспортёров витамина С SLC23A1, SLC23A2, SLC23A3 Torshin I.Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, ISBN 1-60692-217-0. . При этом, ионы лития и аскорбат проявляют синергидное действие. Основные эффекты лития включают поддержку нормальной возбудимости ЦНС: путем предупреждения избыточной концентрации норадреналина, регуляции концентрации натрия в мышечных клетках (что важно для тонуса кровеносных сосудов) Ослопов, В.Н., Ганиева Р.Т., Макарова Т.П. Натрий-литиевый противотранспорт при эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков/ В.Н. Ослопов, Р.Т. Ганиева, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. – 2011. - №92(1) – С. 9-12., чувствительности нейронов к дофамину, что снижает негативное воздействие стресса Walz, JC, Frey BN, Andreazza AC, Cereser KM, Cacilhas AA, Valvassori SS, Quevedo J, Kapczinski F. Effects of lithium and valproate on serum and hippocampal neurotrophin-3 levels in an animal model of mania. J Psychiatr Res. - 2008. №42(5) – Р.416-21.. Помимо антиоксидантных, аскорбат-анион, при его таргетном накоплении в мозге и в надпочечниках, также модулирует активность дофаминергической, серотонинергической, ГАМК-ергической, глутаматергической нейротрансмиссии и полезен при лечении шизофрении, основного депрессивного расстройства, биполярного расстройства Moretti, M, Fraga DB, Rodrigues ALS. Ascorbic Acid to Manage Psychiatric Disorders // CNS Drugs. – 2017. - №31(7). - P.571-583. doi: 10.1007/s40263-017-0446-8..
Токсичность Исследования острой и хронической токсичности аскорбата лития показали, что аскорбат лития характеризуется крайне низкой острой и хронической токсичностью. В исследованиях острой токсичности у крыс при однократном приёме 3000 мг/кг аскорбата лития летальность составила 0%, патоморфологических изменений обнаружено не было, равно как и признаков местно-раздражающего действия. При 4000 мг/кг летальность (отсроченная) составила 20%. Интоксикация у самцов проявлялась как угнетение, диарея, взъерошенность шерсти, кровянистые выделения из носа и глаз, у самок - диарея. Патоморфологические изменения включили полнокровие оболочек головного мозга, отек и полнокровие легких, кровоизлияния в легких. Для белых крыс линии Вистар ЛД50 аскорбата лития составила 6334 мг/кг массы тела, а ЛД100 - 8000 мг/кг. Таким образом, аскорбат лития может быть отнесён к 5 классу «практически нетоксичных соединений» (ЛД50 > 5000 мг/кг), а сравнении с карбонатом лития (ЛД50=531 мг/кг) - в 12 раз менее токсичен . В исследовании хронической токсичности у кроликов в течение 180 дней дозы аскорбата лития в 5, 50 и 150 мг/кг не приводили к существенному токсическому эффекту . Приём аскорбата лития крысами линии «Вистар» в дозе 1/10 ЛД50 не вызывал тератогенного и эмбриотоксического действия на эмбрионы в процессе онтогенеза и в постнатальный период роста и развития крысят .
Известно, что анион, формирующий соль лития, является одним из наиболее существенных факторов, влияющих на токсичность соли. Например, для крыс ЛД50 лития хлорида при приеме внутрь составляет 1530 мг/кг, а при внутрибрюшинном введении – 925 мг/кг. Для кролика ЛД50 той же соли равна 775 мг/кг при приеме внутрь. Наибольшая острая токсичность при приеме внутрь установлена для фторида лития (ЛД50 для мышей – 175 мг/кг), тогда как бромид, никотинат, оксибутират гораздо менее токсичны (ЛД50 для мышей – 2200 мг/кг) Самойлов, Н.Н. Влияние психотропных средств на фармакокинетику лития / Н.Н. Самойлов, Б.И. Любимов, В.И. Шолохов // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1980. Т. 89, 696-698.. Анионный компонент соли имеет определенное значение в проявлении как общетоксического, так и эмбриотоксического и тератогенного действия солей лития. Например, оксибутират лития характеризуется более выраженным общетоксическим действием практически во все сроки введения и эмбриотоксическим действием при введении в период органогенеза. Лития карбонат оказывает более выраженное действие при введении на ранних стадиях эмбриогенеза Аллахвердиев, В.Д. Токсическое влияние солей лития на беременных крыс и антенатальное развитие плода / В.Д. Аллахвердиев, Н.М. Смольникова // Фармакология и токсикология. – 1983. – № 5. – С. 108-110..
Антиоксидантный эффект Аскорбат лития нормализует нейрогуморальный статус со сходными физиологическими эффектами на уровне антиоксидантной системы организма животных, снижая содержание в крови главных гормонов стресса - адреналина, норадреналина и кортизола Остренко К.С. Физиологическое обоснование, разработка и апробация новых литийсодержащих адаптогенов для повышения неспецифической резистентности и продуктивности животных. Диссертация д.б.н., 03.03.01 Физиология, Всероссийский научно исследовательский институт физиологии биохимии и питания животных, Боровск, 2018. . Добавление аскорбата лития в рацион супоросных свиноматок (порода "ирландский ландрас") приводило к повышению антиоксидантного статуса опоросных свиноматок и снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов. Использование аскорбата лития вызывало достоверное повышение уровня восстановленного глутатиона на 21% и снижение уровня малонового диальдегида на 60% Ostrenko K, Nekrasov R, Ovcharova A, Lemiasheuski V, Kutin I. The Effect of Lithium Salt with Ascorbic Acid on the Antioxidant Status and Productivity of Gestating Sows. Animals (Basel). 2022 Apr 2;12(7):915. doi: 10.3390/ani12070915. PMID 35405903. Введение с кормом свиноматкам и откармливаемым свиньям аскорбата лития в дозировке 10, 5 и 2 мг/кг живой массы поддерживает на физиологическом уровне динамику гормонов стресса. У супоросных свиноматок, нормализует концентрацию прогестерона, и положительно влияет на репродуктивную функцию, неспецифический иммунитет, являясь протектором в отношении технологических и спонтанных стрессоров. Аскорбат лития положительно влиял на липидно-холестероловый обмен, антиоксидантный статус, повышал уровень общей реактивности организма, увеличивал уровень гемоглобина, эритроцитов и лимфоцитов, мобилизовал энергетические ресурсы, усиливал бактерицидную и фагоцитарную активность клеточных элементов, способствовал выполнению гамма-глобулинами защитных функций в системе неспецифического иммунитета . Сочетанный приём карнозина и аскорбата лития способствовало снижению индуцированного этанолом окислительного повреждения белков и липидов плазмы Prokopieva VD, Plotnikov EV, Yarygina EG, Bokhan NA. Protective action of carnosine and organic lithium salts in case of ethanol-induced oxidative damage of proteins and lipids of blood plasma in healthy persons and alcoholic patients. Biomed Khim. 2019 Jan;65(1):28-32. doi: 10.18097/PBMC20196501028. PMID 30816094 Russian..
Адаптогенный и нейропротекторый эффекты Нейроцитологическое исследование зернистых нейронов мозжечка в культуре в условиях умеренного глутаматного стресса показало, что аскорбат лития более эффективен в поддержании выживания нейронов, чем неорганические соли лития (хлорид, карбонат). В условиях глутаматного стресса аскорбат лития в концентрациях 0.2…1.0 мМ достоверно и дозозависимо повышал выживаемость нейронов: наиболее выраженный нейропротекторный эффект наблюдался при концентрации аскорбата в 1 мМ (на 11%). Применение аскорбата лития даже в минимальной концентрации (0,1 мМ) приводило к достоверным отличиям (р=0,049 по тесту Колмогорова-Смирнова). Использование не-литиевой соли аскорбиновой кислоты (аскорбат калия) характеризовалось гораздо менее выраженным нейропротекторным эффектом Pronin AV, Gromova OA, Sardaryan IS, Torshin IY, Stel'mashuk EV, Ostrenko KS, Aleksandrova OP, Genrikhs EE, Khaspekov LG. Adaptogenic and neuroprotective effects of lithium ascorbate. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016;116(12):86-91. doi: 10.17116/jnevro201611612186-91. PMID 28139631. Ингибирование гликогенсинтазы киназы-синтентазы-3 (GSK-3) и индукция нейротрофических факторов головного мозга являются основными механизмами нейропротекторного действия солей лития. Кроме того, ингибируя рецепторы NMDA, ион лития регулирует кальциевый гомеостаз и ингибирует активацию кальций-зависимого апотоза Pronin AV, Gogoleva IV, Torshin IY, Gromovа OA. [Neurotrophic effects of lithium stimulate the reduction of ischemic and neurodegenerative brain damage]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016;116(2):99-108. doi: 10.17116/jnevro20161162199-108. PMID 27166488, также проявляя синергизм с нейропептидами Gromova OA, Torshin IY, Gogoleva IV, Pronin AV, Stelmashuk EV, Isaev NK, Genrikhs EE, Demidov VI, Volkov AY, Khaspekov GL, Alexandrova OP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic synergism between neuropeptides and lithium in the neurotrophic and neuroprotective action of cerebrolysin. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2015;115(3):65-72. doi: 10.17116/jnevro20151153165-72. PMID 26120985. У цыплят-бройлеров применение аскорбата лития с 14 по 42 день выращивания в количестве 1, 5, 10 мг/кг живой массы тела повысило общий белок в сыворотке крови за счет прироста фракции глобулинов, что свидетельствует о усилении защитных функций организма цыплят и является одной из причин более высокой сохранности поголовья (P<0.05) .