Псевдоферменты — это варианты ферментов (обычно белков), которые являются каталитически дефицитными (обычно неактивными), что означает, что они выполняют небольшой ферментативный катализ или вообще не выполняют его. Считается, что они представлены во всех основных семействах ферментов в царствах жизни, где они выполняют важные сигнальные и метаболические функции, многие из которых только сейчас обнаруживаются. Псевдоферменты становятся все более важными для анализа, особенно по мере того, как биоинформатический анализ геномов показывает их повсеместное распространение. Их важные регуляторные, а иногда и связанные с заболеванием функции в метаболических и сигнальных путях также проливают новый свет на некаталитические функции активных ферментов, . Они также предлагают новые способы нацеливания и интерпретации клеточных сигнальных механизмов с использованием малых молекул и лекарств. Наиболее интенсивно анализируемыми и, безусловно, лучше всего изученными псевдоферментами с точки зрения клеточных сигнальных функций являются, вероятно, псевдокиназы, псевдопротеазы и псевдофосфатазы. В последнее время псевдодеубиквитилазы также начали приобретать известность.
Структуры и роли Разница между ферментативно активными и неактивными гомологами была отмечена (и в некоторых случаях понята при сравнении каталитически активных и неактивных белков, принадлежащих к узнаваемым семействам) в течение некоторого времени на уровне последовательности, и некоторые псевдоферменты также были обозначены как «прозимы», когда их анализировали у простейших паразитов. Наиболее изученные псевдоферменты относятся к различным ключевым сигнальным суперсемействам ферментов, таким как протеазы, протеинкиназы, протеинфосфатазы, и ферменты, модифицирующие убиквитин. Роль псевдоферментов как «псевдокаркасов» также была признана, и в настоящее время псевдоферменты начинают более тщательно изучаться с точки зрения их биологии и функции, в значительной степени потому, что они также являются интересными потенциальными мишенями (или анти-мишенями). для дизайна лекарств в контексте внутриклеточных клеточных сигнальных комплексов.
Примеры классов КлассФункцияПримерПсевдокиназаАллостерическая регуляция обычной протеинкиназыSTRADa регулирует активность обычной протеинкиназы LKB1 Домены С-концевой тирозинкиназы JAK1-3 и TYK2 регулируются соседним с ними псевдокиназным доменом KSR1/2, который регулирует активацию обычной протеинкиназы RafАллостерическая регуляция других ферментовVRK3 регулирует активность фосфатазы VHRПсевдогистидинкиназаДомен взаимодействия с белкамиCaulobacter DivL связывает фосфорилированный регулятор ответа DivK, что позволяет DivL негативно регулировать асимметричную регуляторную киназу клеточного деления CckAПсевдофосфатазаПерекрытие доступа обычной фосфатазы к субстратуEGG-4/EGG-5 связывается с фосфорилированной петлей активации киназы MBK-2 STYX конкурирует с DUSP4 за связывание с ERK1/2Аллостерическая регуляция обычных фосфатазMTMR13 связывает и повышает активность липидфосфатазы MTMR2Регуляция локализации белка в клеткеSTYX действует как ядерный якорь для ERK1/2Регулирование сборки сигнального комплексаSTYX связывает белок F-box, FBXW7, чтобы ингибировать его рекрутирование в убиквитинлигазный комплекс SCFПсевдопротеазаАллостерический регулятор обычной протеазыcFLIP связывает и ингибирует цистеиновую протеазу каспазу-8, блокируя внешний апоптозРегуляция локализации белка в клеткеБелки iRhom млекопитающих связывают и регулируют транспортировку однопроходных трансмембранных белков к плазматической мембране или ER-ассоциированный путь деградацииПсевдодеубиквитиназа (pseudoDUB)Аллостерический регулятор обычной убиквитиназыKIAA0157 имеет решающее значение для сборки гетеротетрамера более высокого порядка с активностью DUB, BRCC36 и DUBПсевдолигаза (псевдо-убиквитин Е2)Аллостерический регулятор обычной лигазы Е2Mms2 представляет собой вариант убиквитина E2 (UEV), который связывает активный E2, Ubc13, с прямыми убиквитиновыми связями K63Регуляция локализации белка в клеткеTsg101 является компонентом комплекса по борьбе с торговлей людьми ESCRT-I и играет ключевую роль в связывании Gag ВИЧ-1 и развитии ВИЧ-инфекцииПсевдолигаза (псевдо-убиквитин Е3)Возможный аллостерический регулятор обычной лигазы E3 семейства RBRBRcat регулирует междоменную архитектуру в убиквитинлигазах семейства RBR E3, таких как Parkin и Ariadne-1/2ПсевдонуклеазаАллостерический регулятор обычной нуклеазыCPSF-100 является компонентом комплекса обработки 3-концевой пре-мРНК, содержащего активный аналог CPSF-73ПсевдоАТФазыАллостерический регулятор обычной АТФазыEccC содержит два псевдоАТФазных домена, которые регулируют N-концевой обычный АТФазный доменПсевдоГТФазыАллостерический регулятор обычной ГТФазыСвязанный с GTP Rnd1 или Rnd3/RhoE связывает p190RhoGAP для регулирования каталитической активности обычной ГТФазы RhoAКаркас для сборки сигнальных комплексовMiD51, который каталитически неактивен, но связывает GDP или ADP, является частью комплекса, который рекрутирует Drp1 для опосредования деления митохондрий. CENP-M не может связывать GTP или переключать конформации, но необходим для образования ядра CENP-I, CENP-H, CENP-K малого комплекса GTPase для регулирования сборки кинетохорРегуляция локализации белка в клеткеДрожжевой легкий промежуточный домен (LIC) представляет собой псевдоГТФазу, лишенную нуклеотидного связывания, которая связывает динеиновый мотор с грузом. Человеческий LIC связывает GDP предпочтительнее, чем GTP, предполагая, что связывание нуклеотидов может обеспечивать стабильность, а не лежать в основе механизма переключения.ПсевдохитиназаПодбор или секвестрация субстратаYKL-39 связывает, но не перерабатывает хитоолигосахариды через 5 дочерних сайтов связыванияПсевдосиалидазаКаркас для сборки сигнальных комплексовCyRPA инициирует сборку комплекса P. falciparum PfRh5/PfRipr, который связывает рецептор эритроцитов, базигин, и опосредует инвазию клеток-хозяевПсевдолиазаАллостерическая активация обычного аналога ферментаГетеродимеризация прозима с S-аденозилметиониндекарбоксилазой (AdoMetDC) активирует каталитическую активность в 1000 разПсевдотрансферазаАллостерическая активация аналога клеточного ферментаВирусный GAT рекрутирует клеточные PFAS для дезаминирования RIG-I и противодействия противовирусной защите хозяина. Мертвый паралог дезоксигипусинсинтазы T. brucei (TbDHS), DHSp, связывается с DHSc и повышает его активность более чем в 1000 раз.Псевдогистоновая ацетилтрансфераза (pseudoHAT)Возможный каркас для сборки сигнальных комплексовЧеловеческая O-GlcNAcase (OGA) лишена каталитических остатков и связывания ацетил-КоА, в отличие от бактериального аналогаПсевдофосфолипазаВозможный каркас для сборки сигнальных комплексовПредполагается, что белки семейства FAM83 приобрели новые функции, отдав предпочтение каталитической активности фосфолипазы D предковАллостерическая инактивация обычного аналога ферментаИнгибитор фосфолипазы А2 гадюки структурно напоминает клеточный белок человека фосфолипазу А2, на который он нацелен.ПсевдоксидоредуктазаАллостерическая инактивация обычного аналога ферментаALDH2*2 препятствует сборке активного аналога, ALDH2*1, в тетрамер.ПсевдодисмутазаАллостерическая инактивация обычного аналога ферментаМедный шаперон супероксиддисмутазы (CCS) связывается и активирует катализ своим ферментативным аналогом SOD1ПсевдодигидротазаРегулировка сворачивания или сложной сборки обычного ферментаPseudomonas pDHO требуется либо для сворачивания каталитической субъединицы аспартаттранскарбамоилазы, либо для её сборки в активный олигомерПсевдо-РНКазаОблегчение сложной сборки/стабильности и содействие ассоциации каталитических паралоговKREPB4 может действовать как псевдофермент для образования некаталитической половины гетеродимера РНКазы III с редактирующей эндонуклеазой(ами)
См. также Киназа Псевдокиназа Фосфатом Протеиновая фосфатаза
Использованная литература
Ссылки
Категория:Злокачественные новообразования Категория:Биохимия