Франсуа́ Жако́б (; 17 июня 1920, Нанси — 19 апреля 2013, Париж) — французский микробиолог и генетик, нобелевский лауреат (1965)Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине совместно с Андре Львовым и Жаком Моно «за открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов».. Член Французской академии (1996), иностранный член Национальной академии наук США (1969) и Лондонского королевского общества (1973).
Жизнь и научная карьера
Молодые годы Франсуа Жакоб родился в Нанси, единственный сын в еврейской семье. Его отец, Симон Жакоб, был торговцем; мать, Тереза Франк (, ум. 1940), занималась хозяйством. Дед по матери, Альбер Франк (1868—1936), был первым евреем во французской армии, достигшим чина генералаFrançois Jacob, prix Nobel de médecine et résistant, est mort (Некролог в «Ле Фигаро») : «premier juif à atteindre le grade de général de corps d’armée». Двоюродный брат — кинокритик Жиль Жакоб. Своё детство Жакоб провёл в Париже, обучаясь в лицее Карно. Во время учёбы он не обнаружил выраженной склонности к какой-либо профессии: его решение поступить на медицинский факультет в Париже с целью стать хирургом, было следствием восхищения своим дядей, который был известным врачом.
Его жизнь кардинально изменилась в 1940 году. У матери Жакоба был диагностирован рак, и она умерла за несколько дней до того, как немецкие войска вошли в Париж. После этого Жакоб покинул Париж, отправился в Англию и присоединился к Силам Свободной Франции, недавно организованным Шарлем де Голлем. Хотя Жакоб хотел воевать с немцами, ввиду его двухлетнего медицинского обучения было решено, что он будет участвовать в качестве медицинского работника. Следующие 4 года Жакоб провел в Чаде, Тунисе и Ливии, где участвовал в боях против войск Роммеля. Он присоединился ко второй танковой дивизии под командованием Леклерка и был тяжело ранен в августе 1944 года в Нормандии в то время, когда оказывал помощь раненому товарищу. Последние месяцы войны Жакоб лечился в госпитале Валь-де-Грас в Париже.
После войны он завершил свое медицинское образование, и в 1947 году защитил докторскую диссертацию в Париже. Однако травмы, полученные Жакобом во время войны, помешали ему стать хирургом. Прежде чем обратиться к биологии, он работал в различных областях. В частности, Жакоб принял участие в послевоенном проекте по производству антибиотиков во Франции. В это время он много узнал о микробиологии, провел свои первые эксперименты и посетил научные конгрессы. Беседа с двоюродным братом Гербертом Марковичем, который работал в лаборатории, убедила его в том, что ещё не поздно заняться биологическими исследованиями. В результате Жакоб был допущен на курс, организованный Институтом Пастера, и обратился к Андре Львову с просьбой принять его в свою лабораторию.
В то время Львов занимался исследованиями лизогении. Лизогения была «странным» явлением, при котором бактериальный вирус, бактериофаг, заражал бактерию, но, прежде чем её лизировать, «хранил молчание» внутри неё в течение многих поколений (бактериофаг встраивает свой геном в геном бактерии и удваивается при каждом делении бактериальной клетки). В 1950 году вместе с Луи Симиновичем и Нильсом Кьельдгаардом Львов нашел способ индуцировать производство бактериофагов в лизогенной бактерии и вызвать её лизис, облучая бактерию ультрафиолетом или добавляя различные химические соединения. Данное открытие дало возможность экспериментального изучения этого явления. Жакоб был принят в лабораторию Львова именно для того, чтобы начать использование экспериментальной системы, лежащей в основе метода.
Работа над лизогенией В первые 4 года происходило ознакомление Жакоба со сложной экспериментальной системой. Описание иммунитета лизогенной бактерии к дальнейшей инфекции от того же бактериофага стало источником концепции репрессора. Жакоб принял понятие профага, предложенное Львовым для описания «молчащего состояния» бактериофага, и заявил, что центральными нерешенными проблемами являются природа и положение этого профага в лизогенной бактерии. Как и Львов, он проводил параллель между индукцией профага и развитием рака, который также может возникнуть в результате активации «провируса». Эта «лизогенная модель» имела огромное влияние на исследователей рака вплоть до 1970-х годов. Вопрос о происхождении и природе рака оставался центральным для Жакоба на протяжении всей его научной жизни. Ещё в 1951 году изучение зависимости лизогении от метаболического состояния бактериальной клетки привело Жакоба к исследованию того, была ли ферментативная адаптация изменена индукцией профага, что предвосхитило более позднюю конвергенцию двух направлений исследований. Результатом работы этого периода стала докторская диссертация на тему «Лизогенные бактерии и концепция провирусов», защищённая Жакобом в 1954 году в Сорбонне.
Точное механистическое описание конъюгации Вторым шагом в карьере Жакоба стало его сотрудничество с . Жакоб и Уоллман подтвердили наблюдения Джошуа Ледерберга о том, что профаг λ и ген, ответственный за превращение галактозы, были генетически связаны. Они смогли описать механизмы генетического обмена между бактериями — конъюгацию — феномен, который до сих пор оставался неясным. Учёные показали, что в конъюгации гены бактерии-донора в том же порядке постепенно передаются бактерии-реципиенту. Жакоб и Уоллман также открыли новое явление, названное : когда лизогенная бактерия конъюгирована с нелизогенной, бактерия-реципиент быстро лизируется после получения профага от бактерии-донора. Данный эксперимент подтвердил, что развитию профага в исходной бактерии препятствовал ингибитор, присутствующий в лизогенной бактерии. Позже было показано, что этот ингибитор контролируется геном cI самого бактериофага.
Жакоб и Уоллман показали, что в разных штаммах Hfr перенос бактериальной хромосомы инициируется в различных положениях этой хромосомы. Единственно возможная интерпретация данного явления заключалась в том, что бактериальная хромосома является круговой и что перенос хромосомы инициируется в точке, в которой находится половой фактор (F). Половой фактор, симбиотические бактериофаги, участвующие в лизогении, и генетические элементы, позволяющие производить колицины — токсины, вырабатываемые одним штаммом бактерий против другого штамма, — все они обладали способностью к независимой репликации в клетке или прикреплению к бактериальной хромосоме и репликации вместе с ней. Все эти объекты были названы «эписомами». В книге, опубликованной на французском языке в 1959 году, они выдвинули гипотезу о том, что эписомы могут быть ответственны за изменения в экспрессии генов, наблюдаемые при дифференцировке и развитии, посредством их встраивания в разные места хромосом высших организмов.
Модель оперона и Нобелевская премия Кардинально иная модель регуляции генов возникла в результате работы, начатой Жакобом и Жаком Моно в 1957 году. Первоначально планировалось провести эксперименты для определения местоположения и описания ряда мутаций, которые Моно и его сотрудники обнаружили в лактозной системе: мутации z-, предотвращающие синтез , основного фермента, расщепляющего лактозу; мутации y-, влияющие на , белок, который позволяет лактозе проникать в бактериальную клетку, и мутации i-, которые были связаны с непрерывной экспрессией β-галактозидазы и пермеазы даже в отсутствие лактозы. Результаты серии экспериментов, проведенных с американским исследователем , были особенно показательными: когда z+ i+ бактерии скрещивались с z− i− бактериями, β-галактозидаза синтезировалась с максимальной скоростью, как только ген z попадал в бактерию-реципиент, но в отсутствие лактозы синтез прекращался через некоторое время. Интерпретация этих результатов привела к двум основным гипотезам, которые лежат в основе модели оперона. Существовавшие ранее рибосомы клеток-реципиентов (рибосомы не передаются посредством конъюгации) сами по себе не могли влиять на природу синтезируемых на них белков: возникло предположение о том, что между ДНК и белками должен быть быстро продуцируемый промежуточный продукт, X. Замедленное выключение синтеза β-галактозидазы привело к гипотезе о том, что продукт гена i является ингибитором, изначально отсутствующим в цитоплазме клеток-реципиентов и постепенно накапливающимся в них.
Главный шаг к разработке модели оперона был сделан, когда Жакоб понял, что в основе контроля лизогении и индукции лактозой могут лежать одни и те же механизмы. Во время исследований Жакоба попросили прочитать престижную лекцию Харви о работе, которую он проделал в области лизогении, но, поскольку он тогда был вовлечен с Моно в новую серию экспериментов с системой лактозы, он попытался связать эти два исследования, чтобы иметь возможность рассказать о своих текущих исследованиях. Поэтому подготовка этой лекции стала серьёзным стимулом для поиска и обнаружения сходства между двумя системами. Это привело к постоянному обмену идеями между Жакобом и Моно и 3-летнему тесному сотрудничеству. Лактозная система была более доступной для биохимических экспериментов, но многие мутации были описаны для λ-системы. Эти мутации можно было по-новому интерпретировать в рамках модели, предложенной для лактозной системы, и укрепить данную модель. Все результаты и гипотезы были собраны в статье, опубликованной в Journal of Molecular Biology в 1961 г. X стал РНК-мессенджером: отождествление X с короткоживущей РНК было сделано Фрэнсисом Криком и Сидни Бреннером во время дискуссии с Жакобом, которая состоялась в Кембридже в 1960 г. Экспериментальная демонстрация существования и природы X была осуществлена несколькими месяцами позже Жакобом и Бреннером в лаборатории Мэтью Мезельсона. В модели оперона репрессор, контролируемый регуляторным геном, блокирует инициацию транскрипции путем связывания с хромосомой в положениях перед различными генами, образующими оперон. Индуктор может восстанавливать ингибирующее действие репрессора, что приводит к синтезу одной уникальной матричной РНК для всех генов, образующих оперон.
В 1965 году Жакоб, Львов и Жак Моно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов», а именно за описание первой молекулярной модели регуляции генов — модели оперона.
Как и структура ДНК с двойной спиралью, модель оперона остается центральной в современной биологии. Это связано с двумя её основными положениями: 1) активность гена регулируется белками, которые связываются с ДНК; 2) инициация транскрипции является основным моментом контроля экспрессии генов.
Переходный период Между 1960 и 1970 годами Жакоб применял объяснительную силу модели оперона на микроорганизмах и тщательно готовился к дальнейшему переходу к изучению высших организмов и их развития.
Вместе с Моно и Жан-Пьером Шанжё Жакоб разработал аллостерическую модель. Когда стало понятно, что репрессор — это не РНК, как предполагалось изначально, а белок, репрессор оказался прекрасным примером аллостерического белка, то есть белка, имеющего структурно различные сайты связывания для разных лигандов. После того, как феноменологическое описание этих аллостерических белков было завершено, Жакоб не присоединился к Моно и Шанжё в разработке теории аллостерии. Вместо этого вместе с Бреннером и Франсуа Кузеном, он предложил в 1963 году модель репликона, ставшую результатом исправления модели оперона в попытке объяснения контроля репликации ДНК у бактерий. Менее заметная, чем модель оперона, модель репликона также имела долгую жизнь, направляя в последующие десятилетия усилия исследователей, работающих над проблемой репликации ДНК.
Развитие высших организмов