Ключевые механизмы старения — типы биохимических изменений, происходящих во всех организмах по мере их биологического старения, которые ведут к постепенной прогрессирующей потере физиологической целостности, нарушениям функционирования и, в конечном итоге, смерти. в 2013 году в научной статье «The Hallmarks of Aging» с целью понимания сути биологического старения и обособления его глубинных механизмов. Перевод статьи на русский под названием «Ключевые признаки старения» был опубликован на сайте научно-исследовательского учреждения МЧС России. В 2022 году список механизмов старения было предложено расширить.

Были предложены три ключевых момента, исходя из которых механизмы старения определяются: они проявляются с возрастом; ускорение старения при экспериментальном усилении данных механизмов; возможность замедлять, останавливать и поворачивать вспять процесс старения путём терапевтического воздействия на них.

Эти условия применимы в различной степени ко всем нижеприведённым механизмам. Последний критерий в отношении многих механизмов является самым труднопроверяемым, поскольку наука ещё не нашла осуществимые на практике способы таких вмешательств в живые организмы.

Обзор

С течением времени почти все живые организмы имеют постепенные и необратимые возрастные изменения и связанную с этим потерю функций систем организма. Возраст является основным риск-фактором для главных болезней человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни. Поэтому важно описать и классифицировать типы изменений, происходящих в организме с возрастом.

В январе 2023 года, через десять лет после публикации оригинальной активно цитируемой научной статьи, её авторы расширили список предложенных механизмов. В статье, закрытой платным доступом, к первоначальным девяти механизмам были добавлены ещё три: нарушенная макроаутофагия, и дисбактериоз.

Учёные классифицировали их в несколько групп.

Первичные механизмы (причины повреждений) Нестабильность генома (повреждение ДНК, включая хромосомальные анеуплоидии и мутации митохондриальной ДНК) Укорочение теломер Эпигенетические альтерации Нарушение Нарушение макроаутофагии Эти механизмы однозначно негативны и запускают домино дальнейших повреждений.

Антагонистические механизмы (ответы организма на повреждения) Эти механизмы являются частью антагонистических (компенсаторных) ответов на повреждения от первичных механизмов и направлены для минимизации нанесённого вреда. Антагонистические механизмы имеют и положительное, и отрицательное влияние на организм. При слабой активности они полезны. Но при активном длительном задействовании разрегулировываются и начинают привносить вред. Нарушение распознавания питательных веществ - клетка должна распознавать питательные вещества и на их основе синтезировать нужные ей. Но в случае длительного воздействия на клетку некоторых веществ могут начать происходить повреждения клеточных структур. Митохондриальная дисфункция Клеточное старение (сенесценция) — механизм ликвидирует клетки с накопившимися серьёзными повреждениями и защищает организм от рака. Но в случае накопления большого количества сенесцентных клеток те ускоряют старение. АФК служат важными переносчиками сигналов, но они также вызывают клеточные повреждения. И если повреждения от небольшого количества АФК клетка более-менее успешно ремонтирует и компенсирует, то высокие уровни АФК приводят к увеличению количества повреждений.

Интегративные механизмы Истощение стволовых клеток Изменённая межклеточная коммуникация

Дисбактериоз Интегральные механизмы проявляются, когда повреждения, вызванные основными и антагонистическими группами повреждений, уже не могут быть скомпенсированы механизмами клеточного и тканевого гомеостаза.

Классический список механизмов

Нестабильность генома

Исправное функционирование генома является наиболее важной предпосылкой для исправного функционирования клетки и организма в целом. Изменения в генетическом коде давно рассматривались как одна из главных причин старения. Генетическая нестабильность происходит от точечных мутаций, делеций, транслокаций, укорочения теломер, одноцепочечных и двухцепочечных разрывов ДНК (с последующим неполноценным ремонтом), хромосомных перестроек, возникновения дефектов в , нарушения генов вследствие вмешательств вирусов и транспозонов. Помимо вклада в старение, геномная нестабильность также играет центральную роль в онкогенезе, а также фактор нейродегенеративных болезней, таких как боковой амиотрофический склероз и нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия.

Мутации накапливаются и в ядерной ДНК, и в митохондриальной, а также появляются дефекты в ядерной ламине.

О темпах мутации ядерной ДНК можно судить по следующему примеру. Обычные клетки эпителия пищевода в организме молодых людей уже содержат сотни мутаций. К среднему возрасту количество мутаций в них уже может превысить 2000 на клетку. Сравнительный анализ показывает, что темп накопления мутаций в клетках различных млекопитающих обратно коррелирует с их продолжительностью жизни.

Аномальные химические структуры в ДНК образуются преимущественно путём окислительного стресса и воздействия факторов окружающей среды. Клетка имеет несколько механизмов репарации ДНК. Но результат восстановления часто не идеален и повреждения постепенно накапливаются. В нескольких научных работах было продемонстрировано, что недостаточный уровень репарации ДНК приводит к большему накоплению повреждений ДНК, что в свою очередь приводит к ускоренному старению. А увеличение репарации ДНК приводит к большей продолжительности жизни.

Мутации в митохондриальной ДНК также вносят свой вклад в процесс старения, вследствие высокого уровня их репликации, ограниченной эффективности их механизмов репарации, окислительного микроокружения и отсутствия гистонов, защищающих эти ДНК-молекулы. Ситуация с исследованием роли мтДНК в старении осложняется тем, что в одной клетке могут одновременно присутствовать исправные и повреждённые мтДНК — состояние, называемое гетероплазмия. Но по крайней мере, глубокое секвенирование старых клеток выявило, что количество мутаций митохондриальной ДНК существенно увеличивается по мере прохождения ими через множество делений. Любопытно, что большинство мутаций в митохондриальной ДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны не окислительными повреждениями, а ошибками репликации в начале жизни, которые затем множатся и вызывают нарушение дыхательной цепи в разных тканях организма. В исследовании 2022 года ультра-чувствительное секвенирование показало, что большинство мутаций mtDNA в пожилых клетках происходят от репликацонных ошибок, вызванных ДНК-полимеразой γ, а не от окислительного стресса.

Одним из факторов, приводящих к геномной нестабильности, являются возникающие в процессе жизни дефекты в ядерной ламине.

Укорочение теломер

Теломеры — это участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом, которые связываются со специализированными защитными протеинами, называемых шелтеринами или телосомами, с образованием защитной структуры, называемой Т-петлёй. Эта структура защищает хромосомную ДНК от прогрессирующей деградации. Также эта структура не позволяет белкам систем репарации ошибочно принять концы ДНК за концы разорванной хромосомы и случайно сшить две хромосомы вместе.

В процессе репликации в эукариотических клетках ДНК-полимераза не может скопировать крайние участки теломер. Вследствие этого после некоторого количества делений теломеры заметно сокращаются, что сказывается на геномной стабильности и в конечном итоге приводит либо к апоптозу, либо к сенесценции.

Сокращение теломер ассоциировано со старением, смертностью и возрастными болезнями. Влияние сокращения теломер на старение часто изучают на мышах. Эксперименты на генно-модифицированных животных дают основания предположить причинную связь между укорачиванием теломер и старением. Ещё в 1960-х годах Леонард Хейфлик продемонстрировал, что популяция соматических клеток плода человека претерпевает 40-60 делений, после чего клетки входят в сенесцентную фазу. Всякий раз, когда клетка проходит через митоз, теломеры на концах хромосом слегка уменьшаются. Клеточное деление прекращается как только теломеры истощаются до критической длины. Такое положение дел полезно, чтобы остановить неконтролируемую клеточную пролиферацию (как то зарождающийся рак), но в случае нормально функционирующих клеток это не позволяет им продолжить деление, когда это необходимо.

Существует фермент теломераза, который удлиняет теломеры в гаметах и стволовых клетках. В соматических клетках ген, ответственный за выработку теломеразы, деактивирован как защита от обращения данных клеток в раковые. Низкая активность теломеразы в соответствующих клетках человека приводит к ряду возрастных заболеваний, связанных с потерей регенеративных способностей тканей. Было экспериментально показано, что ускоренное старение в теломераза-дефицитных мышах возвращается к норме, когда теломераза реактивируется. Более того, обычное старение в мышах может быть задержано с помощью фармакологическое активации или трансдукции теломеразы, а мышь со сверхдлинными теломерами демонстрирует удлинённую продолжительность жизни и улучшение метаболического здоровья.

Эпигенетические альтерации

Геном состоит из огромного количества генов, но в данном типе клеток и в данное время только часть из них экспрессируется. Результат функционирования генома зависит как от порядка нуклеотидов в нём, так и от того, какие участки ДНК открыты для транскрипции и какие управляющие участки ДНК регулируют процесс.

При необходимости клетка может включать и выключать гены путями изменений в упаковываний ДНК на разных уровнях и/или с помощью внешних молекулярных меток, устанавливаемых поверх ДНК (к примеру, метилирование). Последовательность самих нуклеотидов в ДНК при этом не меняется. Это уровень регуляции работы генома, осуществляемый без изменений в самом геноме, - эпигеном. Эпигенетический профиль - когда, где и в какой степени изменения происходят - изменяется по мере старения: в основном за счёт накапливающихся поломок в эпигеноме, но возможна и программная составляющая, имеющая целью оптимизацию работы потрёпанной клетки в общем случае. Кроме того, может иметь место ускорение возрастных эпигенетических изменений и ускорение эпигенетических часов под воздействием факторов загрязнённой окружающей среды. В результате данных возрастных изменений полезные гены могут прекратить работать, а ненужные гены включиться, что нарушает нормальное функционирование клетки. Исследование на мышах показало, что на протяжении жизни происходит большой сдвиг в паттерне экспрессии генов в разных тканях.

В создание и поддержание эпигенетических паттернов вовлечены многие системы ферментов: ДНК-метилтрансферазы, ацетилазы гистонов, деацетилазы, метилазы, , а также протеиновые комплексы, вовлечённые в ремоделирование хроматина и в создание некодирующих РНК.

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" выделяют следующие разновидности эпигенетических альтераций, вносящих вклад в старение: Изменения в паттерне метилирования ДНК, Аномальная посттрансляционная модификация гистонов, а также их потеря, Отклонения от нормы при ремоделировании хроматина, Сбои в работе некодирующих РНК (ncRNA).

Изменения метилирования ДНК С возрастом метилирование одних участков ДНК возрастает, а других уменьшается. Это может приводить к ухудшению экспрессии нужных генов и к началу экспрессии генов, которые должны быть заглушены. Но функциональные последствия изменений для большинства случаев остаются неясными, поскольку эти изменения происходят на интронах и на .